< Попер   ЗМІСТ   Наст >

Біотрансформація (метаболізм) лікарських засобів

Метаболізм лікарських засобів здійснюється за двома напрямками: зі зменшенням фармакологічної активності та токсичності і з підвищенням фармакологічної активності та токсичності. В організмі більшість лікарських засобів піддається метаболічним (фізико-хімічним, біохімічним) перетворенням, або біотрансформації, з утворенням полярних, тобто водорозчинних, сполук (метаболітів), здатних досить легко виводитися з організму. Ці сполуки, як правило, втрачають фармакологічну активність і стають менш токсичними. Наприклад, місцевий анестетик – новокаїн гідролізується естеразами з утворенням діетиламіноетанолу і параамінобензойної кислоти. Ці сполуки не мають місцевознеболюючої активності. Утворені метаболіти можуть бути активнішими, ніж введені речовини. Так, антидепресант амітриптилін у процесі біотрансформації перетворюється в нортриптилін, який відрізняється вищою фармакологічною активністю. Спирт етиловий перетворюється в організмі в етиловий альдегід, що значно токсичніший.

Лікарські засоби, в тому числі різні хімічні сполуки (ксенобіотики), підлягають біотрансформації в різних органах і тканинах організму, але найактивніше – в печінці (особливо якщо препарати вводять через травний канал), яка виконує дезінтоксикаційну, бар'єрну, екскреторну та інші функції. Біотрансформація відбувається також у нирках, стінці кишечнику та ін.

Розрізняють 3 основні шляхи біотрансформації лікарських засобів в організмі:

  • 1. Мікросомне окислення.
  • 2. Немікросомне окислення.
  • 3. Реакції кон'югації (утворення парних сполук з метаболітами організму) лікарських засобів.

Мікросомне окислення

Ферментативні реакції біотрансформації переважно відбуваються в ендоплазматичному ретикулумі клітин печінки – гепатоцитах. Метаболізм лікарських засобів у мембранах ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів відбувається за допомогою поліферментної системи окисно-відновних ферментів, тобто мікросомних оксидаз змішаної функції. Основне значення в цих реакціях має цитохром Р-450, а також нікотинамідні коферменти, флавопротеїди, цитохром В5 та ін. Назва ферментної системи пов'язана з тим, що при диференціальному центрифугуванні тканинних гомогенатів печінки елементи ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів (чи інших клітин), що мають вказану ферментативну активність, виділяють у вигляді так званої мікросомної фракції.

В останні роки проведено дослідження з вивчення реакції цих ферментів на екзогенні хімічні впливи. Встановлено, що багато лікарських засобів і серед них біологічно активні сполуки, а також токсичні речовини, канцерогени, пестициди та ін., сприяють підвищенню активності мікросомного окислення шляхом стимуляції індуктивного синтезу цитохрому Р-450 та інших компонентів мікросомного дихального ланцюга. Відомо багато хімічних речовин, що викликають збільшення швидкості біотрансформації лікарських засобів і інших ксенобіотиків шляхом індуктивного синтезу компонентів ланцюга окисного гідроксилювання. Індуктори цитохрому Р-450: фенобарбітал, дифенін, нікотинамід, карбамазепін, димедрол, супрастин, кордіамін, пероральні протидіабетичні засоби, стероїдні гормональні препарати та ін. При застосуванні цих лікарських засобів буде зменшуватись ефективність тих препаратів, біотрансформація яких відбувається за участі цитохрому Р-450.

До інгібіторів цитохрому Р-450 належать солі важких металів (ртуті, кадмію, свинцю), алопуринол, левоміцетин, метронідазол, олеандоміцин, еритроміцин та ін.

Функціональний стан системи мікросомного окислення залежить від віку, статі, гормонального статусу, а також супутніх захворювань, при яких порушується метаболізм ксенобіотиків. У новонароджених активність системи мікросомних оксидаз низька і збільшується лише на 6-8 тижні після народження. Знижується активність ферментів мікросомного окислення і метаболізму при старінні.

 
< Попер   ЗМІСТ   Наст >