Лікарські засоби, які впливають на серцево-судинну систему

Кардіотонічні засоби

Кардіотонічними засобами називають препарати, які посилюють скорочувальну активність міокарда та усувають симптоми серцевої недостатності.

Найбільш широко використовуються в терапії серцевої недостатності серцеві глікозиди (СГ), останнім часом – несгероїдні кардіотонічні засоби.

Класифікація та препарати

Фармакомаркетинг

Механізм дії

Механізм дії серцевих глікозидів пов'язаний з впливом на електролітний баланс у міокарді. Інотропна дія цих препаратів базується на їх здатності підвищувати вміст Са²⁺ в кардіоміоцигах. Рівень вільного кальцію в клітині визначає скорочувальну здатність м'язів серця. Са²⁺ зв'язує в клітині модуляторний білок тропонін, який при цьому змінює свою просторову конфігурацію і звільнює скорочувальні білки актин і міозин зі створенням актоміозину. Цей процес супроводжується скороченням м'язових волокон.

Таблиця 22

Вплив іонів калію і кальцію на діяльність серця

При серцевій недостатності ритмічна зміна вмісту вільного кальцію в цитоплазмі клітини протікає в'яло, пік зростання цього показника не має чіткості, що призводить до послаблення і дезорієнтації серцевих скорочень.

Препарати СГ посилюють проникнення іонів Са²⁺ в кардіоміоцита з позаклітинної рідини, а також сприяють звільненню його зі саркоплазматичного ретикулума. При цьому СГ втручаються на субклітинному рівні в процес передачі нервового імпульсу (зміна потенціалу на мембрані). При передачі нервового імпульсу клітинна мембрана кардіоміоциту перебуває у трьох функціональних станах: поляризації, деполяризації, реполяризації. Зниження потенціалу дії до рівня потенціалу спокою (реполяризації) проходить завдяки дії активного носія К⁺-Na⁺-АТФази, який виносить Na⁺ на зовнішню поверхню мембрани, а К⁺ – в середину клітини. СГ блокують сульфгідрильні групи вказаного ферменту і, як наслідок цього, триває деяке продовження деполяризації і затримується початок реполяризації. Збудження мембрани кардіоміоциту (збільшення Na⁺ в середині клітини) пов'язане зі збільшенням швидкості звільнення Са²⁺ зі саркоплазматичного ретикулума і виявом інотропної дії.

Цей механізм дії СГ лежить в основі зниження провідності серця і підвищення збудливості серцевого м'яза. Зниження провідності відбувається завдяки уповільненню зміни функціонального стану клітинної мембрани. З іншого боку, уповільнення реполяризації не дозволяє потенціалові спокою досягати вихідної величини в стані поляризації, що призводить до підвищення збудливості міокарда під дією СГ.

У механізмі дії СГ також відіграє роль рефлекторна дія. Інотропна дія і, як наслідок, збільшення систолічного тиску, призводить до подразнення барорецепторів дуги аорти та розвитку кардіо-кардіального рефлексу: підвищення тонусу центра блукаючого нерва та уповільнення серцевого ришу.

Негативна хронотропна дія СГ (подовження діастоли) сприяє глибшому відновленню енергетичних і пластичних процесів у міокарді.

СГ відновлюють рівень окиснених і відновлених (НАД) дихальних ферментів, що нормалізує процеси тканинного дихання в міокарді.

Біохімічний механізм дії СГ при недостатності серця зумовлений їх ірофічним впливом: нормалізуються показники енергетичного, вуглеводного, білкового, ліпідного, електролітного обміну.

Вони нормалізують обмін ферментів гліколізу та окислювального фосфорилування, збільшують вміст глікогену та АТФ, нормалізують обмін ліпідів, склад фосфоліпідів, холестерину, ліполітичну активність міокарда та обмін катехоламінів. Крім того, СГ сприяють звільненню функціональних депо катехоламінів, що також сприяє посиленню серцевих скорочень.

При цьому СГ, зменшуючи потребу міокарда в кисні, підвищують енергозабезпечення функції міокарда та коефіцієнт корисної дії серця.

Діуретична дія СГ пов'язана зі зменшенням реабсорбції Na⁺, СГ і підвищенням швидкості метаболізму альдостерону, стимулюючим впливом на натрійурешчний чинник.

Механізм дії неглікозицних кардіотоніків в основному пов'язаний з підвищенням вмісту іонів Са²⁺ та цАМФ у кардіоміоцитах за рахунок інгібування активності фосфодіестерази.

Фармакодинаміка

Основними фармакологічними ефектами цієї групи препаратів є:

1. Кардіотонічна дія (позитивна інотоопна дія). Для неї характерне посилення скорочень серця: систола стає сильнішою і коротшою, що призводить до збільшення серцевого викиду (ударного та хвилинного об'єму крові) (Табл. 23).

Таблиця 23

Характеристика позитивної інотропної дії серцевих глікозидів при різних шляхах уведення

• 2. Подовження діастоли (негативна хвонотпопна дія). Серцеві глікозиди сприяють уповільненню серцевого ритму, що призводить до поліпшення обмінних процесів у міокарді та кращого наповнення кров'ю камер серця. У строфантину та корглікону більш виразний систолічний, у препаратів наперстянки – діастолічний ефект.
• 3. Під дією серцевих глікозидів уповільнюється проведення імпульсів по провідній системі (негативна дромотоопна дія).
• 4. У терапевтичних і токсичних дозах серцеві глікозиди знижують автоматизм водія ритму – синусового вузла, що пов'язано з активацією блукаючого нерва. Зі збільшенням дози серцеві глікозиди підвищують автоматизм розташованих нижче відділів провідної системи міокарда.

На збудливість міокарда препарати також впливають неоднозначно: у терапевтичних дозах збудливість знижується, а зі збільшенням дози – підвищується (позитивна батмотпопна дія). Підвищення збудливості міокарда у поєднанні з пригніченням атрювентрикулярної провідності та підвищенням автоматизму волокон Пуркіньє призводить до виникнення гетеротропних (додаткових) осередків збудливості та розвитку екстрасистолій.

Кардіотонічна дія серцевих глікозидів нормалізує основні показники кровообігу: збільшується ударний і хвилинний об'єм серця, знижується венозний тиск, підвищується швидкість кровообігу, зменшується об'єм циркулюючої плазми крові. Послаблюються і зникають явища гіпоксії, зменшуються симптоми серцевої недостатності: задишка, набряки, ціаноз. Позитивним у дії серцевих глікозидів є їх властивість підвищувати коефіцієнт корисної дії роботи серця. Під впливом серцевих глікозидів серце виконує більшу роботу, але при цьому споживання ним кисню не підвищується, тобто воно працює більш економно.

Позасерцеві ефекти серцевих глікозидів є наслідком їх кардіотонічної дії. Посилення діурезу розглядається ж наслідок нормалізації кровообігу у великому колі та в нирках.

Дія серцевих глікозидів на артеріальний тиск неоднозначна. При порушенні кровообігу та зниженні AT інотропний ефект призводить до підвищення АТ. При серцевій недостатності з явищами гіпертензії серцеві глікозиди сприяють зниженню AT. При нормальному AT препарати не змінюють його рівень.

Серцеві глікозиди конвалії та горицвіту мають заспокійливу дію.

Показання до застосування та взаємозамінність

Хронічна серцева недостатність (препарати наперстянки, адонізид, кардіовален, мепросциларин).

Гостра серцева недостатність (дигоксин, ланатозид, строфантин G, строфантидину ацетат, корглікон).

Короткочасна терапія застійної серцевої недостатності (амринон, мілринон).

Вегето-судинний невроз (адонізид, кардіовален).

Побічні ефекти СГ

• 1. Токсична дія СГ пов'язана з їх передозуванням, але частіше, коли застосовуються препарати наперстянки, оскільки вони більш здатні до кумуляції (дигітоксин > дігоксин > препарати строфанту > препарати горицвіту, жовтушника, конвалії та морської цибулі).
• 2. Зниження скорочувальної здатності міокарда, наростання ознак серцевої недостатності.
• 3. Порушення ритму: брадикардія, тахікардія, аритмія, атріовентрикулярний блок.
• 4. Порушення функцій органів травлення. СГ у більш високих дозах підвищують тонус гладких м'язів, що призводить до посилення моторики системи травлення (діарея), спостерігається нудота, втрата апетиту, блювання центрального походження, біль у животі.
• 5. Порушення зору спостерігається у 95% випадках інтоксикації. Розвивається неврит зорового нерва, що призводить до порушення тами зорово

го сприйняття: переважають жовтий і зелений кольори; порушуються також пропорції: зорове сприйняття йде в збільшеному або зменшеному вигляді (макро- та мікропсія).

• 6. Нервово-психічні порушення зустрічаються частіше у хворих похилого віку та проявляються безсонням, запамороченням, плутанням думок.
• 7. Зменшуються функції нирок, значно знижується клубочкова фільтрація, збільшується маса тіла хворих.
• 8. Місцевоподразнююча дія. Тому СГ вводять тільки у вену, внутрішньом'язово – з новокаїном.
• 9. Алергічні реакції.

Протипоказання

Загальними протипоказаннями до застосування серцевих глікозидів є: гострі запальні та дистрофічні зміни міокарда з порушенням ритму, шок, виражена брадикардія, синдром Адамса-Стокса-Морган'ї, стенокардія (застосування при стенокардії можливе тільки при наявності серцевої недостатності).

Застосування строфантину протипоказане при різких органічних змінах серця та судин, гострому міокардиті, ендокардиті, вираженому кардіосклерозі.

Засоби допомоги при отруєнні СГ

• 1. Відміна препаратів.
• 2. Унітіол, метіонін, L-цистеш.
• 3. Введення препаратів, містящих К⁺ (панангін, калію хлорид).
• 4. ЕДТА і цитрат Na⁺ зв'язують надлишок Са²⁺ в крові.
• 5. Антиаритмічні засоби (β-адреноблокаторн, антагоністи Са²⁺ та інш.).
• 6. Коронаророзширюючі.
• 7. Вітамін С і пантотенова кислота.

Фармакокінетика

СГ складаються з аглікону (гсніну) і цукрового залишку (глікону). Специфічна фармакологічна дія препаратів цієї групи пов'язана з агліконом. Цукрова частина має певний вплив на розчинність глікозидів, їх всмоктування, біодоступність та інші особливості фармакокінетики. Основною структурою аглікону є циклопентанопергідрофенантренове ядро, яке містить лактонне кільце. Співвідношення метальних і гідроксильних груп в агліконі визначає ліпофільні та гідроксильні властивості молекули. Неполярними є препарати наперстянки пурпурової, які мають найбільш високу ліпофільнісгь (дигітоксин), а полярними – препарати строфанту – водорозчинні.

Ліпофільні властивості забезпечують добре всмоктування глікозидів з органів травлення, здатність їх зв'язуватися з білком крові. Вони повільно метаболізуються у печінці. Перелічені властивості глікозидів, які мають виражену ліпофільнісгь, призводять до їх кумуляції в організмі. Ефект препаратів наперстянки розвивається поступово, але зберігається тривалий час.

Водорозчинні полярні глікозиди (строфанту, конвалії) не всмоктуються з органів травлення, слабо зв'язуються з білками крові, при введенні у вену швидко досягають клітин-мішеней – кардіоміоцитів. З організму виводяться протягом 24 годин (табл. 24).

За фармакокінетнчними властивостями виділяють 3 групи СГ:

a) швидкої дії й низької здатності до кумуляції (строфантин, корглікон);

b) середньої тривалості ефекту, помірної здатності до кумуляції (дигоксин, целанід, адонізид, металдигоксин);

с) з тривалою дією та виразною здатністю до кумуляції (дигітоксин, ацетилдигітоксин).

Таблиця 24

Фармакокінетичні особливості дії серцевих глікозидів

Таким чином, особливості фармакокінетики серцевих глікозидів з різних рослин визначають шляхи їх виведення і показання до застосування. Препарати наперстянки пурпурової виявляють сильніш кардіотонічний ефект, який розвивається повільно і зберігається тривалий час. Випускаються вони у лікарських формах для перорального введення і застосування при хронічній серцевій недостатності. Препарати СГ строфанту і конвалії випускаються в ампулах, вводяться у вену, мають швидку, сильну і короткочасну дію, що забезпечує фармакологічний ефект при гострій серцевій недостатності.

Препарати, які займають проміжне положення за виразністю ліпофільно-гідрофільних властивостей (дигоксин, целанід) вводять як перорально, так і у вену. Вони можуть бути використані як при хронічній, так і при гострій формах серцевої недостатності.

Умови раціонального застосування

Лікувальна тактика глікозидогерапії включає дві фази:

• 1. Дигіталізація (фаза насичення) буває швидкою, середньою та довгою. Препарат вводиться до появи вираженого терапевтичного ефекіу без ознак інтоксикації. Добова доза препаратів наперстянки складає 2-2,5 мг, строфанту 0,6-1 мг.
• 2. Фаза підіримки забезпечує стабілізацію досягнутого рівня терапевтичного ефекту шляхом призначення препарату в підтримуючій дозі. Підтримуючу дозу можна розрахувати за формулою:

ПД – підтримуюча доза

НД – доза, що насичує

К – коефіцієнт елімінації

Як приклад наводимо коефіцієнти елімінації деяких препаратів: целанід – 20%, дигітоксин – 7%, ацетилдигітоксін – 10%, строфантин і корглікон – 40-50%.

Підгримуюча терапія може бути досить тривалою. Тривалість її залежить від тяжкості серцевої недостатності, в деяких випадках може зберігатися протягом усього життя.

Стандартизацію СГ проводять біологічним шляхом на жабах, кішках, голубах. В основу стандартизації покладено їх властивість у токсичних дозах у холоднокровних тварин викликати систолічну, а у теплокровних – діастолічну зупинку серця. Активність препарату порівнюють зі стандартним глікозидом і виражають в одиницях дії (ОД).

Фармакобезпека

1. Серцеві глікозиди несумісні з а- і β-адреноблокаторами, барбітуратами, місцевими анестетиками, аміназином, резерпіном, препаратами кальцію, заліза, симпатолітиками, а- і β-адреноміметиками, антиаритмічними, фуросемідом, спіронолактоном, антагоністами Са , амфотерицином В, симпатоміметиками, іншими серцевими глікозидами. Інтоксикації СТ сприяє загальний дефіцит калію.

Гіпокаліємія, гіперкальціємія – посилюють токсичність СТ.

2. При поєднанні серцевих глікозидів з діуретиками-салуретиками, глюкокортикостероїдами можливе посилення їх токсичної дії внаслідок гіпокаліємії, що потребує одночасного застосування препаратів калію.

Для внутрішньовенного введення глікозиди розводять в ізотонічному розчині натрію хлориду.

• 3. Внаслідок кумуляції серцеві глікозиди викликають тяжку інтоксикацію. Тому лікування СГ потрібно проводити під суворим контролем лікаря.
• 4. Строфантин вводять повільно (протягом 5-6 хв.), оскільки швидке введення може викликати шок. Вводять І раз, рідко 2 рази на добу.
• 5. Розчини амрииону та міпринону не можна поєднувати в одному шприці з розчинами, які містять декстрозу, фуросемід, буметанід, натрію гідрокарбонат.
• 6. Дітям молодшого віку призначають швидкоелімінуючі серцеві глікозиди (строфантин, корглікон, дигоксин), а старшого – дигітоксин.
• 7. Внутрішньом'язове введення дигоксшсу, целаніду, строфантину – болюче, небезпечне розвитком некрозів, не створює стабільної концентрації у крові.
• 8. Зниження ефективності СГ може бути при недостатності серцевих клапанів, дифузному міокардиті, дегенеративних змінах у міокарді, гострому міокардиті та перикардиті, гіпертермії, гіпертиреозі.
• 9. Ацетилдигоксин β – приймають після їди.

Порівняльна характеристика препаратів

Дигітоксин – препарат, що має максимальну ліїюфіпьність. Всмоктується з органів травлення на 90-100%. Нирковий кліренс низький, тому біодоступність висока. Найменш полярний препарат, на 97% зв'язується з білком крові, 28% метаболітів виводяться через кишечник. Дигітоксин секретується з жовчі і піддається зворотньому всмоктуванню (ентерогепатичний цикл). Ефект при пероральному введенні розвивається через 2-4 години, максимум ефекту розвивається через 8-12 годин. Період напіввиведення 7 днів, кумулює. Доза насичення 1,2-1,6 мг на добу, якщо хворий не вживав 10 днів препарати дигіталісу. Підгримуюча доза 0,05-0,2 мг на добу або менше.

Дигоксин – препарат, у якого виражені ліпофільні та гідрофільні властивості, міститься в наперстянці шерстистій. На 60-85% він всмоктується в тонкій кишці, 20-25% знаходиться в плазмі в зв'язаному стані з білком. Метаболізується мало, 80% препарату виводиться з сечею в незміїшому стані. Ефект при пероральному введенні розвивається через 1-2 години, максимуму досягає через 6-8 годин. Час напіввиведення – 34 години. При внутрішньовенному введенні ефект розвивається через 15-30 хвилин, досягає максимуму через 2-5 годин. Люди похилого віку більш вразливі до цього препарату, оскільки у них знижена клубочкова фільтрація. Препарат кумулює, але менше, ніж дигітоксин. Насичуюча доза дорівнює 0,75-1,5 мг, підтримуюча доза 0,125 -0,5 мг/добу.

Кордигіт за характером дії подібний до інших препаратів наперстянки.

Ланатозид при застосуванні per os добре всмоктується у кишечнику, виявляє швидкий ефект. У порівнянні зі строфантином чинить більш сильну брадикардію. Наділений відносно малим кумулятивним ефектом.

Лантозид швидше всмоктується, наділений меншим кумулятивним ефектом.

Ацетилдигоксин бета є похідним дигоксину. Терапевтичний ефект настає досить швидко. Має помірну діуретичну дію.

Метилдигоксин діє на серцевий м'яз аналогічно іншим препаратам наперстянки, виявляє помірно виражений діуретичний ефект. Тривалість дії значно менша у порівнянні з дигітоксином, що обумовлено більш слабкою здатністю метилдигоксину до кумуляції.

Строфантин G складається з суміші СГ, які виділяють з насіння строфанту Комбе. Належить до полярних препаратів. Характеризується високою ефективністю, швидкістю і короткою дією. Ефект при внутрішньовенному введенні настає через 5-10 хвилин, досягає максимуму через 15-30 хвилин. У строфанту більше виражена систолічна дія. Мало впливає на частоту серцевих скорочень, на провідність по пучку Гісса. Практично не має кумулятивного ефекту. Однак, якщо хворому раніше призначалися препарати серцевих глікозидів, до внутрішньовенного введення строфантину необхідно зробити перерву, оскільки дія строфантину може посилитись ефектом накопичених в організмі глікозидів наперстянки і викликати токсичні явища.

Корглікон містить суму гликозидів з листя конвалії. За характером дії близький до строфантину, не поступається йому за швидкістю дії. Препарат інактивується в організмі дещо триваліше, ніж строфантин, виявляє більш тривалий ефект. У порівнянні зі строфантином має більш виражену стимулюючу дію на блукаючий нерв.

Адонпид – новогаленовий препарат з трави горицвіту весняного, звичайно застосовується при порівняно легких формах серцевої недостатності кровообігу.

Кардіовален – комплексний препарат, до складу якого входить екстракт жовтушника, адонізид, настойка валеріани, екстракт глоду, натрію бромід Ефективний при кардіосклерозі з явищами серцевої недостатності, вегетативних неврозах.

Менросциларин незначно зменшує кількість серцевих скорочень, викликає незначний діуретичний ефект, має вазодилатуючу дію у хворих з хронічною серцевою недостатністю.

Нестероїдні кардіотонічні засоби

Амринон має пряму іншропну та вазодилатуючу дії на периферичні судини, збільшує серцевий викид, зменшує навантаження на серце. Інотропна дія препарату зумовлена пригніченням активності фосфодіестерази, накопиченням цАМФ та блокадою аденозинових рецепторів. Ефект розвивається через 2-5 хвилин і триває 1-2 години при парентеральному введенні. Може сприяти розвитку тромбоцитопенії, гіпотензії, викликати нудоту, блювання, аритмію. Застосовується тільки для короткочасної терапії гострої і застійної серцевої недостатності.

Мілринон. Фармакодинаміка і показання до застосування близькі до амринону, не викликає тромбоцитопенно, більш активний (має у 20 разів вищу кардіотонічну активність, ніж амринон).

Сульмазол конкурує з аденозином, який пригнічує інотропну функцію серця, тоді як сульмазол покращує скоротливу активність міокарда.

Перелік препаратів