< Попер   ЗМІСТ   Наст >

Расширенный клинико-лабораторный фенотип при генетически детерминированном нарушении фолатного цикла у детей с расстройствами спектра аутизма

Расстройства психики аутистического спектра встречаются в 1% случаев среди детей современной человеческой популяции. Эта тяжелая инвалидизирующая патология является актуальной проблемой психиатрии, которая до сих пор не нашла своего решения. В последние десятилетия утвердились представления о генетической гетерогенности синдрома расстройств психики аутистического спектра у людей. Frye R.E. в недавнем фундаментальном обзоре, посвященном этой проблеме, рассматривает генетические нарушения ферментов фолатного цикла и митохондриальную патологию как основу расстройств аутистического спектра у детей [16]. Помимо этого, мутации гена синтазы оксида азота позиционируются как причина аутистических расстройств в некоторых семьях [11]. Тем не менее, все чаще описывают раритетные причины расстройств аутистического спектра. Так, Biamino E. с соавт. сообщили недавно о новой 3q29 делеции, ассоциированной с аутизмом, интеллектуальным снижением, другими психическими расстройствами и ожирением [5].

Полиморфизмы ферментов фолатного цикла рассматриваются как весомая причина генетической предрасположенности к развитию аутистического нарушения психики [41]. Помимо этого, полиморфизмы генов ферментов цикла фолиевой кислоты сегодня связывают с такими осложнениями: гипергомоцистеинемией, сердечно-сосудистыми катастрофами [7] и деменцией в третьей части жизни [28, 36], пороками развития плода, прежде всего - нервной системы [31. 48], и патологией беременности, в том числе - множественными эпизодами спонтанных абортов [57], высоким риском развития некоторых опухолей, в том числе - рака толстой и прямой кишки [20, 40], гепатоцеллюлярной карциномы [42], рака молочной железы [58], шейки матки [2] и яичников [58], а также более тяжелым течением другой генетической патологии, включая синдром Дауна [52], в связи с нарушением метилирования ДНК. Связь дефицита ферментов фолатного цикла с аутизмом не достаточно хорошо обоснована, причем наличие самих полиморфизмов генов, равно как и гипергомоцистеинемия, - недостаточное условие для развития психических расстройств у ребенка. Исчерпывающее объяснение психиатрического феномена исключительно метаболическим синдромом, обусловленной генетически детерминированной дисфункцией ряда ферментов цикла фолиевой кислоты, на сегодняшний день не представляется возможным. Накопленные доказательства позволяют усмотреть недостающее звено патогенеза расстройств аутистического спектра, ассоциированных с первичным фолатным дефицитом, в иммунозависимой патологии. Так, продемонстрирована связь таких расстройств с некоторыми локусами гистосовместимости, подобно ряду аутоиммунных и аллергических синдромов. У таких детей описаны различные формы первичных иммунодефицитов, а исследования, посвященные некоторым первичным иммунным дисфункциям, указывают на повышенный риск развития аутизма [44, 45]. Имеются неединичные сообщения о появлении аутизма у взрослых и детей после перенесенных эпизодов нейроинфекций, преимущественно - оппортунистического спектра [14, 18]. Более того, результаты ряда клинических испытаний указывают на пользу от применения иммунотерапии у пациентов с расстройствами аутистического спектра [10]. Все эти весомые аргументы заставляют обратить более пристальное внимание на роль иммунозависимых механизмов в патогенезе указанных психических нарушений.

Как известно, цикл фолиевой кислоты реализуется благодаря деятельности трех ключевых ферментов: метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), метионинсинтазы-редуктазы (MTRR) и метионинсинтазы (MTR). Этот цикл функционирует в неразрывной связи с циклом метионина, в результате которого синтезируется продукт, получивший название гомоцистеин. Показано, что этот метаболит оказывает токсическое воздействие на эндотелий сосудов, вызывая состояние эндотелиальной дисфункции, и нейроны ЦНС, индуцируя синаптический дисбаланс и гибель клеток.

При полиморфизмах в генах ферментов фолатного цикла создаются условия для аномально повышенной выработки гомоцистеина - феномена, получившего название гипергомоцистеинемии, с которым сегодня связывают прогрессирование кардиоваскулярной патологии в третьей части жизни и нарушение развития нервной системы во время внутриутробного периода онтогенеза. На данный момент описаны два полиморфизма в гене MTHFR, связанные с заменой цитозина на тимин в кодоне 677 (677 С>Т) и аденина на цитозин в кодоне 1298 (1298 А>С). В генах MTRR и MTR известны полиморфизмы, обусловленные заменой аденина на гуанозин (A>G). Указанные полиморфизмы бывают в гетеро- и гомозиготном состоянии. Гетерозиготные полиморфизмы обозначаются MTHFR 677 С/Т, MTHFR 1298 А/С, MTRR 66 A/G и MTR 2756 A/G, а гомозиготные - MTHFR 677 Т/Т, MTHFR 1298 С/С, MTRR 66 G/G и MTR 2756 G/G. У одного человека может обнаруживаться от 1 до 4 полиморфизмов в генах фолатного цикла в различном состоянии. Метаболические нарушения усугубляются по мере накопления генетических поломок. В среднем каждый из полиморфизмов в генах ферментов фолатного цикла содержится в геноме, по крайней мере, 30% представителей современной человеческой популяции.

 
< Попер   ЗМІСТ   Наст >