< Попер   ЗМІСТ   Наст >

Выводы.

Мы констатируем факт широкого клинического фенотипа у детей с генетичесгим дефицитом фолатного цикла, у которых имеются нарушения аутистического спектра. Полученные данные подтверждают и в значительной мере дополняют результаты специально спланированного исследования Jyonouchi H. с соавт. [23]. Обширность фенотипа, по нашему мнению, связана с тем, что у пациентов с расстройствами спектра аутизма, ассоциированными с генетическим дефицитом фолатного цикла, отмечается иммунная дисфункция, имеющая вариабельный иммунологический фенотип, однако дефицит NK- и NKT-клеток является наиболее типичным признаком болезни. По- видимому, именно эти клетки врожденного иммунитета наиболее чувствительны к метаболическому дефекту, опосредованному полиморфизмами генов фолатного цикла. Преимущественное вовлечение NK- и NKT-клеток предопределяет избирательное и резкое снижение резистентности к внутриклеточным микроорганизмам, включая оппортунистические вирусы, склонность к индукции аутоиммунных реакций и гиперчувствительности замедленного типа.

По сути, данный иммунодефицит позволяет объяснить ключевые особенности широкого клинико-лабораторного фенотипа многих детей с аутистическим спектром, для которого характерны аномальная микробная нагрузка, вызванная интрацеллюлярными патогенами, разнообразные отклонения в иммунном статусе, плохая переносимость вакцинаций, аномально высокая продукция антимозговых аутоантител и развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа, например, к пищевым антигенам. Иммунодефицит позволяет объединить в общий фенотип на первый взгляд разрозненные синдромы, которые часто последовательно развиваются у детей с аутистическим спектром, включая инфекционные поражения, лейкоэнцефалопатию, PANDAS, височную медианную эпилепсию, аллергию и кишечные нарушения. Хотя, по-видимому, имеются и прямые метаболические воздействия, многие клинические проявления, отмечающиеся у детей с дефицитом фолатного цикла, связаны не с прямым токсическим воздействием гомоцистеина и других продуктов на нервные клетки, а с развитием иммунозависимых осложнений, опосредованных иммунодефицитом, включая нейроинфекционные поражения и индукцию аутоиммунных реакций к антигенам нервной ткани.

Ранее установлена связь полиморфизмов генов фолатного цикла с некоторыми аутоиммунными болезнями, в патогенезе которых преобладают клеточные иммунопатологические реакции, включая рассеянный склероз [32] и ревматоидный артрит [12]. Важен факт, что эти же аутоиммунные поражения преобладают у пациентов с первичными дефицитами NK- и NKT-клеток [34, 56]. Кроме того, выявлена связь полиморфизмов генов фолатного цикла со злокачественными новообразованиями, которые являются, как известно, характерными проявлениями первичных дефицитов NK- и NKT-клеток. Таким образом, полученные данные позволяют найти недостающее звено в патогенезе инфекционных, аутоиммунных и неопластических поражений у пациентов с генетическим дефицитом фолатного цикла, которым, по-видимому, является первичный иммунодефицит, связанный с преимущественным поражением киллерных клеток.

На данный момент известен другой генетический иммунодефицит, при котором метаболический дефект присутствует во всех клетках организма, однако клинически значимое нарушение формируется лишь в некоторых субпопуляциях лимфоцитов, что предопределяет развитие именно иммунной дисфункции, а не классической метаболической генетической болезни. Речь идет о первичном дефиците аденозиндезами- назы [3]. Кроме этого, уже известен и хорошо охарактеризован первичный иммунодефицит, вызванный не классическими менделевскими мутациями, а полиморфизмами гена, кодирующего компонент иммунной системы, - наследственный дефицит маннозосвязывающего лектина [9], речь о котором шла в первой главе. Эти примеры позволяют лучше понять происхождение широкого клинического фенотипа при первичном дефиците энзимов фолатного цикла.

Таким образом, у детей с расстройствами аутистического спектра, ассоциированными с генетическим дефицитом цикла фолиевой кислоты, на самом деле имеет место не изолированный психиатрический фенотип, а расширенная клиническая картина болезни, которая включает инфекционные и иммунозависимые поражения различных органов и систем, в том числе - кожи, головного мозга, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, органов мочевыделения, иммунной системы. Это полиорганное и полисистемное вовлечение, по-видимому, связано с наличием генетически детерминированного иммунодефицита у таких детей. Указанные данные подчеркивают важность мультидис- циплинароного подхода к клиническому ведению детей с расстройствами спектра аутизма, ассоциированными с генетическим дефицитом цикла фолиевой кислоты, причем обязательным представлется участие клинического иммунолога.

 
< Попер   ЗМІСТ   Наст >