< Попер   ЗМІСТ   Наст >

Результаты и обсуждение.

В/в иммуноглобулин оказался эффективным для уменьшения клинических симптомов расстройств аутистического спектра у 77 из 78 детей, однако выраженность клинического эффекта сильно варьировала у разных пациентов (табл. 1; рис. 4).

Полное устранение аутистических симптомов с обнажением выраженного дефицита знаний и умений у ребенка отмечалось в 21 случае. Регресс достижений после отмены иммунотерапии имел место лишь у одного пациента из подгруппы полных ответчиков. Остальные дети развивались нормально и достигли уровня сверстников спустя 3-5 лет после курса иммунотерапии под влиянием немедикаментозного лечения, включая занятия с логопедом, педагогами общего профиля, психиатрами и психотерапевтами. Выраженный регресс аутистических проявлений наблюдался в 33 случаях, позволяя пациентам существенно расширить диапазон социальной адаптации. 12 детей из этих частичных ответчиков продолжили демонстрировать положительную динамику психических расстройств после завершения иммуноглобулинотерапии под влиянием реабилитационных мероприятий. Остальные дети сохраняли некоторые аутистические черты спустя 2-3 года после иммунотерапии. По-видимому, 6-месячный курс иммунотерапии оказался для них слишком коротким, а дальнейшую положительную динамику психических расстройств можно было достигнуть при продолжении в/в иммуноглобулинотерапии. Тем не менее, 24 ребенка ответили лишь умеренной или слабой положительной динамикой со стороны психических нарушений после курса иммунотерапии (рис. 3). У половины из них отмечалась потеря достижений спустя 2-4 месяца после завершения иммуноглобулинотерапии и, по-видимому, они требовали неоднократного повторения курса иммунотерапии в будущем.

Структура исследуемой группы по эффективности в/в иммуноглобулина по купированию симптомов расстройств аутистического спектра (n=78)

Рис. 3. Структура исследуемой группы по эффективности в/в иммуноглобулина по купированию симптомов расстройств аутистического спектра (n=78)

В КГ умеренная или слабая положительная динамика имела место у 12 из 32 детей, и была отражением естественного течения заболевания или проводимых реабилитационных мероприятий (p<0,05: Z<Z0,05). Ни у одного ребенка из КГ не зарегистрировано полного устранения фенотипа аутистических расстройств, равно как и случаев выраженной положительной динамики симптомов нарушения психики (p<0,05: Z<Z0,05).

Полученные данные позволяют утверждать о модифицирующем влиянии высокодозовой в/в иммуноглобулинотерапии на фенотип расстройств психики аутистического спектра у детей с генетическим дефицитом фолатного цикла (рис. 4).

Табл. 1 Показатели шкалы АВС у пациентов ИГ и КГ

Субшкалы

ИГ (n=78)

КГ (n=32)

АВС

1

Возбудимость (irritability)

6,1±0,9*

14,3±1,2

2

Гиперактивность (hyperactivity)

11,0±1,2*

24,7±2,4

3

Неадекватный глазной контакт (inadequate eye contact)

4,3±0,8*

9,6±1,2

4

Несоответствующая речь (inapppropriate speech)

1,9±0,6*

8,4±1,1

Symptom Checklist

1

Cонливость (drowsiness)

5,4±0,7*

14,5±1,4

2

Cниженная активность (decreased activity)

1,8±0,6*

4,9±0,4

Примечание. * - p < 0,05: Z<Z0,05

Эффективность в/в иммуноглобулина связывают с нейтрализацией антимозговых аутоантител и подавлением опосредованной Т-клетками активации аутореактивных В-лимфоцитов [9], хотя в данном исследовании мы обнаружили дополнительные механизмы положительного воздействия иммунотерапии, речь о которых пойдет ниже.

Рис. 4. Динамика основных показателей шкалы АВС у детей ИГ до (1) и на протяжении 6-месячного курса иммунотерапии (2-7) (n=78)

Ранее уже сообщали о пользе от применения в/в иммуноглобулина при расстройствах аутистического спектра у детей. Plioplys A.V. провел небольшое неконтролируемое исследование с участием 10 детей (2 девочек и 8 мальчиков) в возрасте от 4 до 17 лет, страдающих расстройствами аутистического спектра. Пациенты получали низкодозовую терапию в/в иммуноглобулином в дозе 200-400 мг/кг каждые 6 недель четыре раза. Только у одного ребенка отмечался выраженный регресс аутистических проявлений после курса иммунотерапии. Еще у 4 пациентов имело место небольшое улучшение со стороны психических расстройств, однако 5 детей оказались резистентными к лечению [34]. DelGiudice-Asch G. с соавт изучили эффективность иммунотерапии в открытом пилотном исследовании с участием 5 детей с картиной аутистических расстройств. Препарат в/в иммуноглобулина назначали в дозе 400 мг/кг в месяц на протяжении полугода. Из 10 используемых шкал только шкала Ritvo-Freeman демонстрировала положительную клиническую динамику [13]. Gupta S. изучил эффективность низкодо- зовой иммуноглобулинотерапии у 10 детей в возрасте 3-12 лет с расстройствами аутистического спектра в открытом пилотном исследовании. Препарат назначали в дозе 400 мг/кг каждые 4 недели на протяжении 6 месяцев подряд. Улучшение отмечалось почти во всех случаях, причем регистрировалось как исследователем, так и специалистами по поведенческим и речевым расстройствам, родителями и медсестрами, осуществляющими инфузии препарата. Дети раннего возраста лучше реагировали на иммунотерапию [19]. Niederhofer Н. с соавт. провели небольшое двойное слепое плацебо контролируемое перекрестное исследование с участием 12 мальчиков в возрасте от 4,2 до 14,9 лет с расстройствами спектра аутизма. Пациенты получали низко- дозовую терапию в/в иммуноглобулином однократно (400 мг/кг). Продемонстрировано улучшение по основным критериям шкалы ABC: раздражительности, гиперактивности, неадекватному глазному контакту, несоответствующей речи [30]. Boris M. c соавт. провели ретроспективное исследование эффективности иммунотерапии у 27 детей с расстройствами аутистического спектра (21 мальчик и 6 девочек). Пациенты получали в/в иммуноглобулин в дозе 400 мг/кг каждые 4 недели на протяжении 6 месяцев подряд. Для контроля использовали шкалу АВС. Почти у всех участников отмечалось существенное улучшение по изучаемым показателям: гиперактивности, несоответствующей речи, возбудимости, вялости и стереотипии. Однако у 22 из 26 детей, ответивших на иммунотерапию, отмечался возврат симптомов аутизма через 24 месяца после завершения курса в/в иммуноглобулина [5].

Таким образом, низкодозовая иммуноглобулинотерапия дает непостоянный, умеренный и, по-видимому, недолговечный положительный клинический эффект при расстройствах спектра аутизма у детей.

Единственное исследование, в котором изучалась эффективность высокодозовой иммуноглобулинотерапии, показало более обнадеживающие результаты. 13 детей с расстройствами аутистического спектра в возрасте от 2,7 до 10,9 лет (10 мальчиков и 3 девочек) получали в/в иммуноглобулин в дозе 1,5-2,0 г/кг/мес. Отмечалось выраженное улучшение поведения, речи, функции социальной интерференции у всех участников, причем у двоих детей имело место полное устранение фенотипа аутизма. В отличие от низкодозового режима, не отмечалось утраты достижений после завершения курса иммунотерапии [6].

Мы также проводили высокодозовую иммуноглобулинотерапию и констатируем возможность полного устранения клинических проявлений аутистического спектра в ближайшей перспективе, по крайней мере, в трети случаев, а также - выраженное и стойкое улучшение симптомов у большинства пациентов. Как показывают результаты данного испытания, правильный отбор пациентов по наличию генетического дефицита фолатного цикла и ассоциированных с этим клинических и параклинических проявлений, включая лейкоэнцефалопатию, позволяет существенно повысить эффективность проводимой иммунотерапии.

Что касается других клинических проявлений, то устранение или выраженное подавление симптомов PANDAS имело место у 19 из 21 пациента ИГ, в то время как в контрольной не отмечалось положительной динамики экстрапирамидных и психических расстройств среди всех 7 детей с проявлениями PANDAS (p<0,05: Z<Z0,05). Ранее в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продемонстрировали клиническую эффективность высокодозовой иммуноглобулинотерапии при PANDAS у детей, причем достигнутый результат соответствовал таковому у плазмафереза [31].

Улучшение со стороны эпилептического синдрома, состоящее в уменьшении частоты/тяжести приступов и положительной динамике данных ЭЭГ, достигнуто у 29 из 36 пациентов ИГ, имеющих такие расстройства, и только у 2 из 14 детей КГ (p<0,05: Z<Z0,05). Monge-Galindo L с со- авт. в клиническом лонгитудинальном исследовании показали тесную связь между расстройствами аутистического спектра и височным медианным склерозом у детей [27]. В то же время, HHV-6 обнаруживается в би- оптатах из зоны склероза при височной медианной эпилепсии [14]. Ранее Plebani A. с соавт. продемонстрировали эффективность в/в иммуноглобулинотерапии при рефрактерной детской эпилепсии у пациентов с избирательным дефицитом субклассов IgG. Клинический эффект объяснили сочетанным иммунозаместительным и иммуномодулирующим воздействием препарата [33]. Позже Billiau An.D. с соавт. показали эффективность в/в иммуноглобулина при рефрактерной эпилепсии у детей без учета данных иммуного статуса, что указывает, по-видимому, на прямое противоэпилептическое воздействие иммунотерапии в таких случаях [3].

Положительная динамика клинических проявлений перисистирующей энтероратии/колита зарегистрирована у 49 из 68 пациентов ИГ, что усиливало эффект назначенной ранее безглютеновой/безказеиновой диеты. В то же время, дальнейшее улучшение роботы кишечника отмечено только у 5 из 27 детей КГ (p<0,05: Z<Z0,05). Ранее Russo A.J. с соавт. описали илеоцекальную лимфоидную нодулярную гиперплазию у детей с расстройствами аутистического спектра, напоминающую лимфоцитарную нодулярную гиперплазию кишечника у пациентов с первичными иммунодефицитами [39]. Вместе с тем, Torrente F. с соавт. охарактеризовали тонкокишечную энтеропатию с эпителиальными депозитами комплемента и IgG у детей с регрессивным аутизмом [46]. Эффективность в/в иммуноглобулина по отношению к кишечному синдрому у детей с аутистическим спектром можно объяснить иммуномодулирующим воздействием препарата, учитывая иммунозависимый механизм поражения кишечника в таких случаях. Ранее препарат орального иммуноглобулина показал эффективность при кишечном синдроме у детей с аутизмом в проспективном пилотном исследовании [41], хотя дальнейшее плацебо контролируемое испытание не подтвердило полученного клинического эффекта [20]. Мы демонстрируем эффективность системной высокодозовой иммуноглобулинотерапии при энтеропатии/колите.

Двигательные проявления уменьшились только у 3 из 16 детей ИГ и у 2 из 6 пациентов КГ (p>0,05: Z>Z005), что указывает на отсутствие влияния в/в иммуноглобулина на симптомы поражения пирамидных путей у детей с расстройствами аутистического спектра. Отчасти это можно объяснить тем, что нередко эти пирамидные симптомы были резидуальными явлениями перенесенного ранее патологического процесса, например, врожденной цитомегаловирусной инфекции [15], т.е. не являлись следствием протекающих в реальном времени иммуноопосредованных реакций. Тем не менее, у одной девочки из ИГ отмечался драматический положительный эффект со стороны двигательных расстройств после назначения в/в иммуноглобулина, и пациентка смогла самостоятельно ходить после длительного периода обездвиживания.

Таким образом, в/в иммуноглобулин оказывает комплексное положительное влияние у детей с аутистическим спектром, ассоциированным с генетическим дефицитом фолатного цикла, которые состоит не только в устранении или подавления расстройств психики, но и в улучшении со стороны экстрапирамидных нарушений, кишечного синдрома и эпилептиформной активности мозга. Такой эффект может быть объяснен подобными иммунозависимыми механизмами развития на первый взгляд разрозненных клинических проявлений болезни. Ранее про широкий клинический фенотип, охватывающий эпилепсию, кишечные нарушения, аутоиммунные расстройства, гиперчувствительность замедленного типа и дефицит специфических антиполисахаридных антител, при расстройствах аутистического спектра у детей сообщали Jyonouchi H. с соавт. в результатах специально спланированного исследования [23]

Наличие множественных реактивированных вирусных инфекций у детей ИГ можно полностью объяснить имеющимся дефицитом NK- и/или

NKT-клеток. Ранее Binstock T. выделили особую подгруппу детей с аутистическим спектром, в которой отмечалась патологически сниженная резистентность к итрамоноцитарным патогенам [4], а Nicolson G.L. с соавт. выявили у таких детей аномально повышенную частоту обнаружения в крови ДНК Mycoplasma ssp., Chlamydia pneunomiae и HHV-6 [29]. Как нам кажется очевидным, речь шла именно о случаях расстройств аутистического спектра, ассоциированных с генетическим дефицитом фолатного цикла, при которых имеется первичный дефицит NK- и/или NKT-клеток. Вирусные агенты могут индуировать задержку миелинизации/демиелинизацию, как продемонстрировали Kamei A. с соавт. в случае первичной HHV-6-инфекции [24], а Pinillos-Pison R. с соавт. - при реактивации CMV [32]. В соответствии с этим, имеется ряд описаний развития аутизма после перенесенных вирусных энцефалитов [18,22,26].

Кроме того, путем механизма молекулярной мимикрии вирусы могут быть причастны к феномену продукции антимозговых аутоантител у детей с аутистическим спектром. Так, Singh V.K. с соавт. продемонстрировали тесную ассоциацию наличия вируса кори или HHV-6 в реактивированном состоянии и продукции аутоантител к мозговым антигенам у детей с расстройствами спектра аутизма [44]. В другом исследовании показана перекрестная реактивность между антикоревыми антителами и аутоантителами против основного белка миелина у детей с аутистическим синдромом [42]. В контексте этих данных, мы считаем крайне полезным, что в/в иммуноглобулин приводил к постепенному, но неуклонному снижению суммарной вирусной нагрузки, обусловленной лимфотропными герпесвирусами, в сыворотке крови у пациентов ИГ (рис. 5).

Динамика суммарной вирусной нагрузки в крови, обусловленной лимфотропными герпесивирусами (EBV, CMV, HHV-6, HHV-7), по данным ПЦР у пациентов ИГ (n=78) и КГ(n=32)

Рис. 5. Динамика суммарной вирусной нагрузки в крови, обусловленной лимфотропными герпесивирусами (EBV, CMV, HHV-6, HHV-7), по данным ПЦР у пациентов ИГ (n=78) и КГ(n=32)

На данный момент в/в иммуноглобулин используется для профилактики реактивированных оппортунистических вирусных инфекций у иммуноскомпрометированных лиц. Так, Cowan J. с соавт. недавно провели систематический обзор контролируемых испытаний, посвященных эффективности иммунотерапии для профилактики вирусных инфекций у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток крови, продемонстрировав очевидную пользу от иммунотерапии [11].

Также мы выявили постепенное возрастание количества NK-клеток в периферической крови у пациентов ИГ, которое оказалось отстроченным и наиболее сильно проявлялось к 5-6 месяцу иммунотерапии (рис. 6). Ранее Finberg R.W. с соавт. показали, что высокодозовая иммуноглобулинотерапия способствует нарастанию функциональной активности NK-клеток [16]. В то же время, использование низкодозового режима иммунотерапии (400 мг/кг/мес) приводит, наоборот, к снижению количества и активности естественных киллеров, как продемонстрировали Ruiz J.E. с соавт. в клиническом испытании с участием женщин с множественными эпизодами спонтанных абортов [38]. Помимо этого, в/в иммуноглобулин способствовал компенсации гипо- или дисиммуноглобулинемии, которая отмечалась у некоторых детей ИГ. Как известно, в/в иммуноглобулин используется при лечении первичных гипоиммуноглобулинемий у людей [2]. Ранее Heuer L. с соавт. установили, что редуцированные уровни иммуноглобулинов в крови коррелируют с тяжестью аутистических расстройств психики у детей [21]. Таким образом, применяемая высокодозовая иммуноглобулинотерапия способствовала компенсации или, по крайней мере, субкомпенсации основополагающего первичного иммунодефицита у детей ИГ.

Динамика количества NK-клеток в периферической крови пациентов ИГ (n=78) и КГ (n=32)

Рис. 6. Динамика количества NK-клеток в периферической крови пациентов ИГ (n=78) и КГ (n=32)

И, наконец, получена положительная динамика со стороны лейкоэнцефалопатии, отмечающейся почти у всех детей ИГ. Ранее Strunk T. с соавт. описали феномен облегченной демиелинизации при генетическом дефиците фолатного цикла [45]. Полное или почти полное устранение МР-признаков лейкоэнцефалопатии отмечалось у 29 из 78 пациентов, а выраженный регресс очагов задержки миелинизации/ демиелинизации выявлен еще у 24 детей (рис. 7). Тем не менее, незначительным изменения зарегистрированы у 25 лиц, и обычно это были дети с небольшим клиническим улучшением со стороны психических расстройств и высоким риском возврата симптомов после прекращения курса иммунотерапии. В КГ умеренная положительная динамика со стороны лейкоэнцефалопатии отмечена только у 5 из 32 детей (p<0,05: Z<Z005) (табл. 2). Известно, что в/в иммуноглобулин способен стимулировать ремиелинизацию периферических нервных волокон при синдроме Гийена-Барре, что связывают с подавлением под воздействием препарата лежащей в основе болезни аутоиммунной реакции [7]. Тем не менее, Ciric B. с соавт. показали прямое стимулирующее воздействие в/в иммуноглобулина на процесс ремиелинизации периферических нервных волон, который был независим от иммуномодуляции [10]. Мы констатирует выраженное потенцирующее влияние высокодо- зовой в/в иммуноглобулинотерапии на процесс миелиниза- ции/ремиелинизации в белом веществе полушарий большого мозга у детей с аутистическим спектром, ассоциированным с генетическим дефицитом фолатного цикла. По нашему мнению, именно этим феноменом в значительной степени можно объяснить модифицирующее влияние иммунотерапии на расстройства аутистического спектра.

Изменения конечных точек исследования суммированы в табл. 2.

Иммуноглобулин зарекомендовал себя в ходе исследования как безопасный препарат. Гриппоподобный синдром отмечался только у 24 из 78 пациентов ИГ. У 10 детей имели место однократные эпизоды рвоты вскоре после введения иммуноглобулина. Эти умеренные побочные эффекты не были препятствиями для продолжения курса иммунотерапии Других нежелательных явлений на фоне применения в/в иммуноглобулина зарегистрировано не было.

Ранее Price C.S. с соавт. в специально спланированном исследовании продемонстрировали, что препараты нормального в/в иммуноглобулина безопасны и не способствуют развитию аутизма у детей [35]. В соответствии с этим, Croen L.A. с соавт. показали, что применение антирезусного иммуноглобулина для профилактики гемолитической болезни плода также не повышает риск развития аутистических расстройств [12]. Как указывают Wynn J.L. с соавт., использование

высокодозовой иммуноглобулинотерапии не только не подавляет развитие иммунной системы ребенка, но и способствует созреванию незрелой иммунной системы у недоношенных детей [49].

Рис. 7. Редукция перивентрикулярных зон нарушенной миелинизации в теменных долях полушарий большого мозга после 6-месячного курса в/в иммуноглобулинотерапии у пациента с аутистическим спектром, ассоциированным с генетическим дефицитом фолатного цикла

(слева - до иммунотерапии, справа - после курса в/в иммуноглобулина; собственное наблюдение)

Табл. 2 Отличия по конечным точкам исследования у пациентов ИГ И КГ

Конечная точка

ИГ,%

КГ,%

T-критерий

(параметри

ческий)

Число знаков Z (непараметрический)

+

-

+

-

Аутистический спектр

69

31

37

64

p<0,05*

Z<Z0,05*

PANDAS

90

10

0

100

p<0,05*

Z<Z0,05*

Эпилептический синдром

81

19

14

86

p<0,05*

Z<Z0,05*

Кишечный синдром

72

28

56

44

p<0,05*

Z<Z0,05*

Пирамидные нарушения

19

81

33

77

p>0,05

Z>Z0,05

Вирусная нагрузка

81

19

29

71

p<0,05*

Z<Z0,05*

Количество NK-клеток

77

33

28

71

p<0,05*

Z<Z0,05*

Лейкоэнцефалопатия

68

32

16

84

p<0,05*

Z<Z0,05*

Примечание. * - достоверные отличия

 
< Попер   ЗМІСТ   Наст >