Фармакогенетичні аспекти спадкових патологій

Натепер виявлено численні мутації, які спричинюють патологічні реакції людини на ліки, вивчено типи їх успадкування, а стосовно декотрих — і первинний біохімічний дефект. Всебічно досліджено значущі у клінічній патології реакції у випадку атипової псевдохолінестерази, недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогена-зи, ÍV-ацетилтрансферази, каталази та ін.

Атипова псевдохолінестераза.

У сироватці крові та різних тканинах міститься фермент псевдохолінестераза.

У більшості людей під час проведення хірургічних операцій після внутрішньовенного введення розчину певних ліків (міорелаксантів) наступає розслаблення скелетних м'язів, що призводить до зупинки дихання. Ця реакція триває протягом двох-трьох хвилин, бо під впливом псевдохолінестерази міорелаксанти швидко руйнуються.

Однак у декого параліч мускулатури та зупинка дихання тривають одну-дві години і більше внаслідок різкого зниження активності сироваткової псевдохолінестерази. Обстеження родичів хворих з атиповою псевдохолінестеразою допомогло встановити, що в багатьох із них також знижена активність цього ферменту та відповідно підвищена чутливість до міорелаксанту. У такий спосіб було доведено спадковий характер цієї патології.

Вважають, що структурний ген EU забезпечує синтез білкової частини молекули псевдохолінестерази. Відомо два мутантних алелі цього гена — ES та EF, які спричинюють утворення атипових молекул ферменту, що відрізняються від нормальних своїм амінокислотним складом. Дефект успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Аномальні алелі відрізняються за силою вияву. У гомозигот ESES та EFEF і гетерозигот ESEF патологічний ефект виявляється повністю. Гетерозиготи EUES та EUE F мають нормальну активність псевдохолінестерази.

Частота патології у популяціях Європи становить приблизно 1 : 3500 новонароджених. У популяціях Азії та Африки аномальні алелі псевдохолінестерази трапляються дуже рідко.

Недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Вона належить до поширених спадкових аномалій фармакореакцій. Кількість людей з таким дефектом варіює в різних популяціях від 0 до 15%.

Глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа відіграє важливу роль в обміні вуглеводів, у т. ч. в еритроцитах, де вона забезпечує нормальну проникність мембран еритроцитів, уберігаючи їх від окисної дії різних речовин, зокрема ліків.

За недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази прийом деяких лікувальних засобів призводить до масового руйнування еритроцитів (гемолізу) внаслідок дестабілізації їх мембран.

Гострий гемоліз уперше спостерігали в американських чорношкірих після прийому одного з протималярійних препаратів. Гемолітична криза розвивалася у 10% пацієнтів. Подальші біохімічні та генетичні дослідження показали, що у таких хворих активність глюко-зо-6-фосфатдегідрогенази не перевищує 15%. Виявилося, що контроль за синтезом глюкозо-6-фосфатдегідро-генази здійснює ген У6РІ), локалізований у довгому плечі Х-хромосоми (Хф28). Аномальний алель успадковується рецесивно. Серед жінок хворіють лише гомозиготи за аномальним алелем, а серед чоловіків — усі носії цього алеля.

Як правило, хвороба починається раптово: з'являються озноб і різка слабкість, знижується кількість еритроцитів і розвивається стан, загрозливий для життя. Зрідка першими симптомами є головний біль, сонливість, блювання, жовтяниця, які пов'язані з гемолізом.

Людей з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідроге-нази слід попереджати про небезпеку застосування відповідних препаратів, а також про необхідність вилучення з харчового раціону кінських бобів, аґрусу, червоної смородини.

Недостатність N-ацетилтрансферази.

Невдовзі після впровадження в медичну практику протитуберкульозного препарату ізоніазиду (тубазиду) було виявлено, що переносимість цих ліків у хворих не однакова. Одні пацієнти переносять препарат добре, а в інших виникають тяжкі побічні реакції — головний біль, запаморочення, нудота, блювання, болі за грудиною, дратівливість, безсоння, прискорене серцебиття тощо. Причиною індивідуальної чутливості організму до ізоніазиду є неоднакова інтенсивність його засвоєння. Біотрансформація цього препарату здійснюється за участі ІУ-ацетилтрансферази — ферменту, що міститься в печінці людини. Його активність генетично обумовлена і у різних людей неоднакова. Було виявлено, що після одноразового прийому ізоніазиду в одних хворих виділяється із сечею 6—7% похідних цього препарату, а в інших — удвічі більше. У повільних інактиваторів концентрація ізоніазиду в крові завжди значно вища, ніж у швидких. Відсоткове співвідношення між повільними та швидкими інактиваторами ізоніазиду серед населення коливається у великих межах. Наприклад, повільними інактиваторами є 5% ескімосів та 45% американців, інші інактивують ізоніазид швидко. Кількість швидких інактиваторів у Західній Європі та Індії досягає 50%, а в Японії — 90—95%.

Недостатність Аґ-ацетилтрансферази успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Розбіжності у швидкості метаболізму ізоніазиду мало впливають на результати лікування туберкульозу, але помітно позначаються на частоті побічних реакцій препарату. У повільних інактиваторів вони виникають набагато частіше.

Під час призначення ізоніазиду хворим на туберкульоз необхідно враховувати швидкість його метаболізму. За інших однакових умов у швидких інактиваторів ізоніазид застосовують у більших дозах, ніж у повільних.

Швидкість засвоєння може бути різною не тільки для ізоніазиду, а й для інших лікарських препаратів — сульфадимезину, гідралазину, празозину.

Недостатність каталази.

Цей фермент руйнує перекиси, що утворюються в організмі, а також бере участь у метаболізмі етилового та метилового спиртів. Під дією каталази утворюється величезна кількість дрібних пухирців молекулярного кисню. На цьому основано застосування розчинів перекису водню в медичній практиці для оброблення ран, виразок тощо. За нормальної активності каталази перекиси, які утворюються в організмі, не встигають окисляти ендогенні речовини, у т. ч. гемоглобін.

Повна відсутність цього ферменту у крові та тканинах організму спричинює хворобу акаталазію, яка успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Вона, як правило, виявляється у підлітковому віці повторними виразками ясен, які важко загоюються. У важчих випадках виникають альвеолярна гангрена, атрофія ясен, випадіння зубів. Злоякісна форма акаталазії характеризується поширенням гангрени на м'які тканини та кістки щелеп. Виражених змін в еритроцитах не відбувається, тому що у крові дефіцит каталази компенсується іншими ферментами. Люди з акаталазією мають високу чутливість до спиртних напоїв через зменшення швидкості окислювання етилового спирту.

Лікування акаталазії симптоматичне.

Крім перерахованих вище, досліджено багато інших аномальних реакцій на ліки за наявності різних спадкових хвороб. Так, наприклад, печінкова порфірія загострюється у разі прийому протисудомних препаратів, деяких снодійних (барбітуратів) та знеболювальних (амідопірину та антипірину); первинна подагра — при вживанні алкоголю, сечогінних засобів. За спадкових захворювань обміну білірубіну — синдромах Жильбера та Криглера — Наяра — протизаплідні засоби з естрогенами викликають загострення з проявами у вигляді жовтяниці.