Чинники, які зумовлюють токсичність

Поглинання токсину, його транспортування і зміни в організмі, їхня кінетика, а також видалення або відкладання продуктів цих змін в організмі залежать, з одного боку, від біологічних ознак організму, а з іншого боку, від біологічних і фізико-хімічних властивостей токсинів [8]. З-поміж чинників, які зумовлюють токсичність, треба виділити:

1) фізико-хімічні властивості;
2) структурні властивості;
3) хімічні властивості.

Примітка 1. З-поміж фізико-хімічних властивостей найсуттєвішою, тобто властивістю, яка зумовлює поглинання токсину і його транспортування, є розчинність. Тільки сполуки, що є розчинними у воді і в ліпідах, становлять загрозу. Власне кажучи, можна прямо стверджувати, що токсичний ефект визначається розчинністю. Якщо певна речовина є розчинною, то можна говорити про токсичний ефект, натомість у випадку нерозчинних речовин не можна говорити про токсичний ефект. Кількісним способом розчинність описують добуток розчинності і коефіцієнт розподілу (як правило, вода – олія) між полярною і неполярною фазами. Ліпофільні речовини з високими величинами коефіцієнта розподілу легко проходять крізь ліпідно-білкові бар'єри і виявляють здатність до акумуляції в жирових тканинах. Натомість ліпофільні речовини легко дифундують через стінки капілярів, при цьому швидкість дифузії залежить від коефіцієнта розподілу.

Розчинення токсичних сполук з іонними або полярними зв'язками супроводжується дисоціацією. Продукти дисоціації (іони) не проходять легко крізь бар'єри оболонок, що ускладнює їхнє транспортування. Токсини, які не дисоціюють, легше проходять крізь бар'єри і поглинаються. Дисоціація та її рівноваги, особливо для речовин, що дисоціюють поступово, сильно залежать від pH, звідси також відзначається сильний вплив pH на транспортування токсину в організмі, на його поглинання і видалення.

У середовищі рідин організму токсини зазнають гідролізу. Зміни розчинності токсинів можуть відбуватися під впливом присутності аніонів. Так, присутність розчинних фосфатів ускладнює поглинання А13+, оскільки утворюється дуже важко розчинний фосфат алюмінію А1РО, [9].

Примітка 2. Відомі деякі структурні елементи, присутність яких в частинці впливає на токсичність [4]. З-поміж них заслуговує на увагу токсичність ізомерів, що є різною. Ізомери "пара" є більш токсичними, ніж ізомери "мета" і "орто". Ізомери оптично лівопово- ротні є більш токсичними, ніж ізомери правоповоротні, що пояснюється присутністю в організмі людини лівоповоротних амінокислот і білків, з якими лівоповоротні ізомери легше вступають у реакції.

На біологічну активність також впливають кількість і розташування груп -ОН. Якщо ці групи розташовані так, що їхня позиція уможливлює хіноїдне перегрупування [10], то треба очікувати збільшення токсичного ефекту. Група -ОН, пов'язана з аліфатичним радикалом, є менш реактивною, ніж пов'язана з ароматичним радикалом, що пояснює більшу токсичність фенолу, порівняно з аліфатичними спиртами.

Різна токсичність ізомерів і замісників, приклади якої були наведені вище, пов'язана з такими фізико-хімічними властивостями, як розчинність у воді і в ліпідах, можливість дисоціації, дипольний момент, УФ- і ІЧ-спектри функціональних груп, електронна щільність (спектри ЯМР) [6].

Примітка 3. Хімічна структура частинок та іонів токсинів визначає типи зв'язків, які в них виступають і які можуть утворюватися з іншими частинками. У свою чергу тип зв'язків впливає на хімічні властивості токсинів. Хімічні зв'язки в біологічних системах, як і всі зв'язки, залежать від електронної структури атомів. Чисті ковалентні зв'язки зустрічаються дуже рідко. З-поміж елементів металів їх можуть утворювати тільки так звані металоїди (амфотерні елементи) [11]. Елемент, здатний до утворення ковалентних зв'язків з органічними групами, утворює ліпофільні зв'язки та іони, наприклад, тетраалкілсвинець, диметилртуть. Ці зв'язки є міцними, енергія зв'язку Hg-C в диметилртуті є приблизно на 60 кДж/моль більшою, ніж енергія зв'язку ртуті з киснем Hg-0 [12]. Легкість проникнення крізь біологічні бар'єри пов'язана з їхньою ліпофільністю, яка полегшує їхнє розповсюдження в організмі, а структурна подібність із білком метіоніну додатково полегшує розчинність в організмі, внаслідок чого ці елементи стають високотоксичними.

Дуже поширеними є координаційні (донорно-акцепторні) зв'язки. Роль донора виконує органічна частина у вигляді функціональної групи певної молекули білка (аміногрупа, карбоксильна, нітро-, фосфатна групи та ін.), роль акцептора виконує катіон металу. Електронна структура, заповнення d-орбіталей, а також ступінь окислення в цьому випадку є суттєвими чинниками, що зумовлюють акцепторні властивості іона металу. Отже, акцепторні здатності будуть залежати від ступеня окислення металу, тобто від хімічної форми.

Здатність утворення комплексів, а у випадку органічних лігандів також хелатних комплексів є типовою рисою катіонів металів дво-, три- і чотиривалентних [11]. Вони утворюють хелати з природними білками, з нуклеїновими кислотами, ангажуючи як атоми-ліганди кисень, наприклад, з фосфатних груп, або також азот із пуринових або пиримідинових основ [6].

Сполучення білка з чужорідними речовинами залежить від pH (вплив на іонізацію білка) і від присутності гідрофобних сполук, які зміцнюють зв'язки. Серед можливостей утворення зв'язків треба виділити дуже міцний зв'язок із групою -SH. У такий спосіб іон металу, пов'язуючись із групою -SH, формує хелатний комплекс, утворення якого зумовлює деформацію молекули білка, і якщо це ензимний білок, то результатом деформації буде приведення ензиму до інертного стану. Іони d-електронних металів, використовуючи подібність іонного випромінювання й електронної структури, можуть утворювати хелатні зв'язки на шляху заміщення центрального іона. Тут відбувається своєрідна "конкуренція" за можливість координації з іншим необхідним в організмі металом, яка базується на різниці констант міцності комплексів "метал – ензим". Токсичний іон посідає місце іншого металу в координаційному центрі ензиму. Наприклад, Са заміщує Zn2 . Ензим, що виникає в результаті реакції заміщення, є приведеним до інертного стану [1, 2]. Утворення хелатного комплексу з іншою розчинністю і з іншою токсичністю, ніж у простого іона металу, використовується як засіб ліквідації отруєнь металами. Ефективність введення через ротову порожнину антидота зумовлюється такими хелатоутворюючими сполуками, як EDTA (етилендіамінотетраоцтова кислота), BAL (2, 3-димеркаптопропанол), танін. Унаслідок меншої розчинності хелати є менш токсичними, і вони також легше видаляються [8].

Підсумовуючи сказане, варто відзначити, що тип і міцність зв'язку "токсин – органічні молекули" відіграють суттєву роль у перетвореннях токсину в організмі. Здатність до утворення сполук із білками свідчить про транспортування токсину, метаболічні процеси, відкладання і видалення отрути з організму.