Отруєння гепатотоксичними сполуками

Зміни в структурі та функції печінки, що проявилися в результаті впливу підозрілої речовини, можуть варіювати від мінімальних біохімічних зрушень до гострого некрозу, цирозу й новоутворень печінки.

Фактори ризику виникнення токсичної гепатопатії.

Визначальними факторами при прийомі дозозалежних гепатотоксинів (парацетамол, метотрексат) виступають доза, концентрація у крові і тривалість прийому. При прийомі ж речовин, що викликають ушкодження печінки лише у невеликої частини людей у результаті не сприятливої, несподіваної реакції, до таких факторів відносять термін, що пройшов від моменту прийому підозрілої речовини, вік, стать, спадковість, інфекційні захворювання.

Хронічне вживання алкоголю знижує поріг і підвищує важкість токсичного ураження печінки, викликаного парацетамолом, ізоніазидом, метотрексатом (можливий розвиток метотрексат-залежного фіброзу). Ожиріння є чинником, що сприяє розвитку галотанового гепатиту, тоді як голодування підвищує ризик розвитку гепатотоксичної дії парацетамолу.

Токсиканти можуть призвести до дистрофії і/чи некрозу гепатоцитів, до погіршення відтоку жовчі, або їх поєднання, що проявляються визначеними клінічними й біохімічними синдромами.

Біохімічні синдроми уражень печінки:

• - цитолітичний синдром (підвищення АЛТ, ACT, ЛДГ, ГГТП);
• - мезенхімально-запальний синдром (зміни осадових проб – підвищення тимолової та зниження сулемової, підвищення γ-глобулінів, IgG, IgM);
• - гепатодепресивний синдром (зниження рівня холінестерази, фібриногену, протромбіну, ПТІ, антитромбіну, альбуміну, холестерину, аргінази, орнитиндекарбоксилази);
• - холестатичний синдром (підвищення рівня лужної фосфатази, ГГТП, холестерину, білірубіну).

Коли ураження печінки зумовлено в першу чергу ушкодженням гепатоциту – воно називається гепатоцелюлярним (цитотоксичним) і супроводжується переважно цитолітичним синдромом з підвищеним рівнем АЛТ>2 норм, при нормальному рівні лужної фосфатази, зі співвідношенням АЛТ/ЛФ >5.

Коли ураження печінки пов'язане з порушенням екскреції жовчі з незначним (чи відсутнім) ушкодженням гепатоцитів – воно називається холестатичним і супроводжується переважно холестатичним синдромом з нормальним рівнем АЛТ та підвищенням ЛФ >2 норм, зі співвідношенням АЛТ/ЛФ <2.

Коли ушкодження має риси цитотоксичності і холестазу – воно називається змішаним і супроводжується підвищеним рівнем АЛТ >2 норм та підвищенням ЛФ >2 норм, зі співвідношенням АЛТ/ЛФ 2-5.

Існують певні зв'язки між видом гепатотоксину і формою викликаного ним ушкодження. Більшість відомих справжніх гепатотоксинів викликають, головним чином, цитотоксичне ушкодження. Лише деякі з них пов'язані з холестатичним варіантом. Значна частина ліків, що викликають ушкодження печінки за механізмом ідіосинкразії, викликає холестатичне ушкодження.

Класифікація токсичної гепатопатії за ступенем важкості.

Легкий ступінь гепатопатії характеризується наявністю будь-яких клінічних ознак ураження печінки. Порушення функції печінки виявляються тільки при лабораторних і інструментальних дослідженнях (слабко виражена гіпербілірубінемія – 30-45 мкмоль/л, не більш, ніж дворазове підвищення рівня трансаміназ крові).

При гепатопатії середнього ступеня з'являються клінічні симптоми ураження печінки: збільшення і болючість, в окремих випадках печінкова коліка, жовтяниця, явища геморагічного діатезу; вміст білірубіну в крові складає 50-90 мкмоль/л у сполученні з більш вираженими змінами лабораторних і інструментальних даних; відмічається диспротеїнемія.

Гепатопатія важкого ступеня (гостра печінкова недостатність) характеризується розвитком печінкової енцефалопатії, у патогенезі якої велике значення має накопичення в крові продуктів білкового обміну (амінокислоти, феноли, аміак), які володіють церебротоксичною дією. Печінкова енцефалопатія перебігає у виді гепатаргії (сонливість, збудження, марення, галюцинації) і печінкової коми. Вміст загального білірубіну складає від 60-200 до 400 мкмоль/л.

Крайнім ступенем прояву токсичної гепатопатії є фульмінантна печінкова недостатність (ФПН), яка розвивається у результаті масивного гепатоклітинного ушкодження і/або некрозу печінки упродовж 1-7 днів у хворих з інтактною печінкою чи на тлі хронічного захворювання.

Причини екзотоксичного ушкодження печінки і ФПН:

• а) речовини з прямою гепатотоксичністю: ацетамінофен, аспірин, етиловий спирт, сурогати алкоголю, чотирихлористий вуглець, важкі метали, метотрексат, фосфор, грибні токсини (бліда поганка; строчок звичайний, павутинник оранжево-червоний, гриб-зонтик коричнево-червоний, гриб-зонтик коричнево-вишневий), токсини рослинного походження (геліотроп пухнастий, жовтозілля звичайне, стефанія гладенька);
• б) речовини, що викликають порушення метаболізму в печінці; андрогени, естрогени, етанол, тетрациклін при в/в введенні;
• в) речовини, що викликають ураження, подібні до вірусних: галотан, ізоніазид, оксацилін, фенітоїн, сульфаніламіди, вальпроєва кислота;
• г) речовини, що викликають гранулематозний гепатит: алопуринол, гідралазін, фенітоїн, хінідин;
• д) речовини, що викликають запальний холестаз: хлорпромазин, ерітроміцин, пропілтіоурацил, тіазиди;
• е) речовини, що викликають хронічний активний гепатит: ацетамінофен, аспірин, ізоніазид, метилдофа, нітрофурантоїн.

Діагностичними критеріями токсичного медикаментозного гепатиту виступають: частий розвиток у жінок, особливо під час вагітності, поява ознак ураження печінки через 5-90 днів після початку застосування "винного" препарату, регрес клінічної симптоматики після його відміни, швидке зниження трансаміназ (на 50% упродовж 8 днів після закінчення прийому), рецидиви після повторного прийому препарату. Необхідно відмітити відсутність спленомегалії при медикаментозних гепатитах. Непереносність медикаментів може проявлятися висипаннями на шкірі, слабкістю, сверблячкою. Найбільш інформативними лабораторними тестами є дослідження АЛТ, ACT, лужної фосфатази, ГГТП.

Діагностика фульмінантної печінкової недостатності.

• 1. Діагностика етіологічного фактору.
• 2. Клінічні дані:
  • а) дисфункція ЦНС: сплутаність свідомості, дратівливість, порушення асоціативних зв'язків у корі головного мозку (неможливість зворотного рахунку, зміна фаз сну), пригнічення свідомості різного ступеня виразності;
  • б) лихоманка, найбільш характерна в ранній термін, тоді як на пізніх термінах розвивається гіпотермія;
  • в) порушення пігментного обміну (жовтяниця різного ступеня виразності);
  • г) асцит і периферичні набряки внаслідок портальної гіпертензії (шкірні, ендоскопічні й ультразвукові ознаки), гіпоальбумінемія;
  • д) ознаки порушення системи згортання крові (петехіальна висипка, гематоми, кровотечі, тромбози);
  • е) гіпоксемія;
  • ж) респіраторний дистрес-синдром дорослих (розвивається у 1/3 хворих);
  • з) інфекційні ускладнення.
• 3. Лабораторні дані: а) лейкоцитоз з нейтрофілією; б) підвищення рівня печінкових трансаміназ; в) гіпербілірубінемія, зазвичай передує зниженню рівня альбуміну і подовженню протромбінового часу; г) гіпоглікемія (виражена печінкова деструкція призводить до порушення глюконеогенезу); д) ознаки ДВЗ-синдрому (внаслідок порушення синтезу факторів згортання крові і недостатньої елімінації печінкою продуктів деградації фібриногену/фібрину), а наявне при цьому зниження синтезу антитромбіну призводить до розвитку тромбозів; е) підвищення рівня аміаку артеріальної крові (наявність енцефалопатії без підвищення цього показника допомагає виключити печінковий характер мозкових розладів), однак варто пам'ятати, що у хворих з важкою білковою недостатністю рівень аміаку значно знижується.

На даний час не існує специфічної терапії ФПН. Патогенетичне лікування повинно бути спрямованим на забезпечення адекватного харчування і гемодинаміки, а також на виявлення і лікування найбільш частих проявів та ускладнень ФПН: печінкової енцефалопатії, набряку мозку, бактеріальних інфекцій, ШКК, коагулопатії, ниркової недостатності.