Монобактами

До цієї групи відноситься препарат азтреонам, виділений з культури Chromobacterium viaiaceum. Стійкий відносно β-лактамаз, продукованих низкою грамнегативних бактерій, що відносяться до груп Klebsiella, Pseudomonas, Serratia. На грампозитивні бактерії й анаероби він не діє. Пригнічує синтез клітинної стінки і завдяки цьому має бактерицидний ефект. Вводять азтреонам парентерально, ТЛ ~ 1,7 год. Виводиться нирками (секрецією). Застосовують при інфекціях сечовивідного тракту, дихальних шляхів, шкіри й ін.

Із ПЕ відзначаються диспепсичні порушення, шкірні алергійні реакції, головний біль, можлива суперінфекція, рідко – гепатотоксична дія

Слід дотримуватися обережності у пацієнтів з алергією негайного типу (кропив'янка, анафілактичний шок) на інші β-лактами. Перехресна алергія на пеніциліни не характерна, проте описані випадки перехресної алергії на цефтазидим.

Макроліди, азаліди і кетоліди

Антимікробні препарати групи макролідів широко використовуються в клінічній практиці понад 50 років і за цей час зарекомендували себе як високоефективні і одні з найбезпечніших антибіотиків з мінімальним числом протипоказань до призначення. Основу хімічної структури макролідів складає макроциклічне лактонне кільце з бічними вуглеводневими ланцюгами. Представниками макролідів є еритроміцин, олеандоміцин, рокситроміцин, кларитроміцин, а азалідів – азитроміцин. Зростання стійкості ряду збудників (S. pneumoniae, S. pyogenes) до макролідів, що спостерігалося протягом останнього десятиліття, послужило імпульсом для пошуку нових хімічних сполук, внаслідок чого на основі 14-членного макролактонного кільця були синтезовані кетоліди (телітроміцин) (табл. 1.5).

Таблиця 7.5

Класифікація макролідів

за походженням та хімічною структурою

(за кількістю атомів вуглецю, що включені до макролактонного кільця)

Еритроміцин

Продукується Streptomyces erythreus. Найбільш чутливі до нього грампозитивні коки і патогенні спірохети. Проте у спектр його дії входять також грамнегативні коки, палички дифтерії, патогенні анаероби, рикетсії, хламідії, мікоплазми, збудники амебної дизентерії й ін. Таким чином, за впливом на різні мікроорганізми еритроміцин нагадує бензилпеніцилін, але спектр його дії дещо ширший.

Механізм дії. Пригнічення синтезу білка рибосомами бактерій. Пов'язано це з пригніченням ферменту пептидтранслокази.

Зі ШКТ препарат всмоктується не повністю, але достатньо для того, щоб у крові й тканинах створилися бактеріостатичні концентрації. Слід враховувати, що в кислому середовищі шлунка еритроміцин частково руйнується, тому вводити його слід у кислототривких капсулах або в таблетках (драже) зі спеціальним покриттям, що забезпечує вивільнення еритроміцину тільки в тонкій кишці. їжа значно знижує біодоступність. Препарат легко проникає в різні тканини, зокрема через плаценту. Важливою особливістю еритроміцину й інших макролідів є їх здатність накопичуватися у фагоцитах з подальшим виділенням в осередку інфекції під впливом бактерійних стимулів і зворотне активне захоплення "неутилізованого" мікроорганізмами препарату. У тканини мозку у звичних умовах не надходить. Тривалість дії 4-6 год. Виділяється з жовчю і частково нирками. Корекції режимів дозування звичайно не вимагається. При цирозі печінки може значно зростати VA еритроміцину (спіраміцину і джозаміцину), що збільшує ймовірність розвитку небажаних явищ, але не вимагає зміни режиму введення.

У даний час непередбачувана біодоступність і погана переносимість оральної форми еритроміцину обмежують його застосування випадками лікування урогенітальних інфекцій, викликаних В. trachomatis, кон'юнктивіту у новонароджених, дифтерії, кашлюку, лістеріозу й еритразми. Призначають його вагітним і годуючим жінкам. У разі непереносимості пеніцилінів можливе застосування еритроміцину при лікуванні гонореї і сифілісу. Крім того, до нього швидко розвивається стійкість мікроорганізмів, тому його відносять до антибіотиків резерву. Призначають еритроміцин всередину і місцево. Внутрішньовенне введення еритроміцину виправдане при лікуванні легіонельозу.

Еритроміцин – малотоксичний антибіотик і відносно рідко викликає ПЕ. Іноді виникають диспепсичні порушення, алергійні реакції, можлива суперінфекція.

Аналогічні властивості і показання до застосування має олеандоміцин. Продуцентом його є Streptomyces antibioticus. За активністю олеандоміцин поступається еритроміцину. Спектр і механізм протимікробної дії у них схожі. Тривалість дії олеандоміцину приблизно 6 год. Токсичність низька. Він має більш виражений подразнюючий ефект, ніж еритроміцин.

Відноситься до антибіотиків резерву. У медичній практиці застосовують всередину олеандоміцину фосфат.

Олеандоміцину фосфат випускають у поєднанні з тетрацикліном (олететрин) і з тетрацикліну гідрохлоридом (сигмаміцин, тетраолеан).

За останні роки в медичну практику впроваджено ряд напівсинтетичних макролідів – кларитроміцин, рокситроміцин і ін. За механізмом дії вони аналогічні еритроміцину.

А також синтезовані нові підкласи макролідів – кетоліди та азаліди, які мають цікаву фармакокінетику, що дозволяє отримувати більш розширений спектр протимікробної активності і покращену тканинну проникність.

Кларитроміцин (клацид) у 2-4 рази активніший за еритроміцин у відношенні стафілококів і стрептококів. Ефективний при інфекціях, викликаних Micobacterium avium intracellulare і Helicobacter pylory. Роль інших макролідів, що демонструють у високих дозах порівнянну бактеріологічну ефективність при терапії Н. руіог-асоційованої патології шлунка і дванадцятипалої кишки, вимагає уточнення.

Добре всмоктується з ШКТ, зокрема після їди. Максимальне накопичення спостерігається в легеневій тканині, рідині, що вистилає слизову бронхів, у бронхіальному секреті, слині, мигдаликах, середньому вусі, синусах, слизовій ШКТ, передміхуровій залозі, кон'юнктиві і тканинах ока, шкірі, жовчі, уретрі, матці, придатках і плаценті. У тканини мозку не проходить. Частково метаболізується в печінці з утворенням активного метаболіту. Виділяється нирками, що слід враховувати при порушенні їх функції. Діє дещо триваліше, ніж еритроміцин. Τ½ для кларитроміцину приблизно в 3 рази більше, ніж для еритроміцину.

Ефективним напівсинтетичним макролідом є також рокситроміцин (рулід). Він має широкий антибактеріальний спектр дії. Добре всмоктується при прийомі всередину.

Азаліди хімічно відрізняються від макролідів, проте за основними властивостями схожі з ними. Один із препаратів цієї групи, азитроміцин (сума- мед), у 2-4 рази менш активний за впливом на стафілококи і стрептококи, ніж еритроміцин, але перевершує останній за впливом на Haemophilus influenzae, а також на грамнегативні коки. Погано всмоктується в кишечнику, особливо при наявності харчового вмісту. Для азитроміцину характерне накопичення у високих концентраціях в клітинах – він може перевищувати концентрації в плазмі крові в 10-100 разів. Діє тривало. Τ½ = 2-4 дні (для еритроміцину Τ½ = 2-5 год). Через гематоенцефалічний бар'єр не проходить. Виділяється нирками в незміненому вигляді.

Приймають останні два препарати ентерально. Із ПЕ іноді відзначаються нудота, діарея, рідко виникає зниження слуху. Вартість їх вища, ніж еритроміцину.

Телітроміцин – напівсинтетичний антибіотик (похідний еритроміцину) з групи макролідів, перший представник підкласу кетолідів, для перорального застосування. Його було синтезовано у 1998 році. Телітроміцин має бактеріостатичну дію та широкий спектр антибактеріальної активності. До препарату чутливі стрептококи, стафілококи, нейсерії, лістерії, легіонели, збудники дифтерії та кашлюку, гемофільна паличка, Moraxella catarrhalis (у тому числі продуценти β-лактамаз), ентерококи, мікоплазми, хламідії, частина анаеробів (пептострептококи). Чутливість до телітроміцину збудників значно переважає чутливість до еритроміцину, в тому числі у S. aureus та S. pneumoniae, що нечутливі до еритроміцину. Нечутливими до препарату є MRSA, Р. aeruginosa, В. fragilis, Acinetobacter, більшість представників родини Enterobacteriacae.

Зазвичай макроліди описуються як бактеріостатичні препарати, хоча в певних умовах, залежних від виду мікроорганізму, концентрації антибіотика і розміру мікробного навантаження, можна спостерігати і бактерицидну дію (наприклад, відносно S. pyogenes, S.pneumoniae, N. meningitidis, збудників кашлюку, дифтерії).

Макроліди другої "нової" генерації (рокситроміцин, кларитроміцин, азитроміцин, диритроміцин, телітроміцин) – найбезпечніші препарати для застосування, "ідеальні" антибіотики у лікуванні респіраторних інфекцій. Унікальними властивостями цих препаратів є проантибіотичний ефект (дія макролідів навіть у субінгібуючих концентраціях і пов'язане з цим підвищення захисних сил організму). Вони володіють високим ступенем внутрішньоклітинного проникнення – для лікування інфекцій, що спричинені внутрішньоклітинними патогенами (мікоплазмами, хламідіями, легіонелами тощо).

Небактерійна активність. Макроліди характеризуються не тільки антимікробною дією, але й небактерійною активністю, що дає насамперед протизапальний ефект. Ці особливості, разом з активністю проти S. pneumoniae і М. pneumoniae, послужили підставою для вивчення ефективності макролідів при бронхіальній астмі й атеросклерозі.

Унікальність їхньої фармакокінетики полягає в тому, що макроліди (особливо азаліди) накопичуються у макрофагах, які транспортують лікарські засоби до місця запалення; також тривалість протимікробної дії визначається тривалістю життя макрофагів (5-7 діб). їхній вплив поширюється й на функції нейтрофілів: модифікуючи їх, макроліди проявляють прямий

синергізм з бактерицидною дією нейтрофілів, при низьких концентраціях цих антибіотиків – знижується вірулентність збудника і підвищується активність нейтрофілів). Тому in vivo (в організмі людини) проявляється сумарно більший ефект, ніж in vitro, що отримало назву "макролідний парадокс". Антиоксидантні ефекти макролідів дозволяють проявляти протизапальні, не пов'язані з протимікробними, властивості, зокрема підвищувати синтез ендогенних глюкокортикоїдів (кларитроміцин, еритроміцин, рокситроміцин, спіраміцин), знижувати синтез прозапальних цитокінів, концентрацію ЦІК у сироватці крові (14- та 15-членні макроліди (азитроміцин) і підвищувати вироблення моноцитами IL1.

Профілактика інфекцій. Еритроміцин з профілактичною метою застосовується в таких клінічних ситуаціях: селективна деконтамінація кишечника перед колоректальними операціями (кишечнорозчинні форми); санація носив СІ. diphtheriae. Рокситроміцин застосовується з метою профілактики бактерійного ендокардиту в групах ризику при непереносимості пеніцилінів. Азитроміцин застосовується для запобігання спалахам поза- лікарняної пневмонії в організованих колективах (військовослужбовці), малярії Р. falciparum, Р. vivax в ендемічних вогнищах, а також з метою санації носіїв N. meningitidis. Ефективність кларитроміцину, рокситроміцину, азитроміцину доведена в рамках тривалої профілактики МАС-інфекцій у хворих на СНІД з вираженим зниженням рівня СD4+-лімфоцитів, а також для профілактики церебрального токсоплазмозу.

Резистентність. Широке застосування макролідів обумовлює зростання стійкості серед штамів S.pneumoniae і S. pyogenes – основних збудників позалікарняних пневмоній і гострого тонзилофарингіту. Відомо, що стійкість мікроорганізмів до макролідів визначається двома механізмами: модифікацією мішені їх дії (внаслідок вироблення мікроорганізмами ферменту метилази еритроміцинрезистентності – характерно для S. aureus, М. pneumoniae, 5. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp. i Bacteroides spp.) і активним виведенням препарату (еффлюксом) з мікробної клітини (характерно для S.pneumoniae, S.pyogenes, S.epidermidis, S.aureus, Enterococcusspp.).

Протипоказання. Абсолютні (ризик/ефект): гіперчутливість негайного типу; вагітність (кларитроміцин). Відносні (ризик/ефект): вагітність (мідекаміцин, рокситроміцин, азитроміцин); грудне вигодовування (азитроміцин, кларитроміцин, мідекаміцин); важка печінкова недостатність (азитроміцин).

Особливості застосування. ЛЗ, які можуть безпечно застосовуватися у вагітних, еритроміцин, спіраміцин, азитроміцин і джозаміцин. У період вагітності не рекомендоване застосування кларитроміцину, а також еритроміцину естолату. Обмеження застосування макролідів при грудному вигодовуванні обумовлені виключно їх проникненням у молоко і невивченістю впливу цих ЛЗ на новонароджених.

Макроліди з успіхом можуть застосовуватися у дітей до 16-річного віку. Виняток: дотепер не досліджені безпека й ефективність для дітей до б міс. кларитроміцину і суспензії азитроміцину, для осіб до 16 років – таблеток, капсул, дорослої суспензії і розчину азитроміцину.

У геріатрії. Спостережуване з віком помірне зниження функції виділення нирок і функцій печінки не вимагає корекції дозування макролідів.

Супутня патологія. Коректування дози кларитроміцину потрібне у випадках вираженої ниркової недостатності. Макроліди слід з обережністю застосовувати при важких ураженнях печінки у зв'язку з можливим холестатичним ефектом. Гемодіаліз не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику макролідів.

Небажані поєднання:

► Астемізол, терфенадин; лінкозаміди, хлорамфенікол.

► Підвищення сироваткової концентрації, можливість токсичного ефекту (окрім 16-членних макролідів).

► Ксантини (крім дифіліну); карбамазепін; циклоспорин; вальпроєва кислота; непрямі антикоагулянти.

Основною причиною обмеження застосування макролідів з іншими препаратами є їх взаємодія з системою цитохрому Р450 у печінці й ентероцитах. Слід уникати подібних комбінацій у зв'язку з підвищенням ризику гепатотоксичності або подовження інтервалу QT з розвитком шлуночкових аритмій.

Вплив на ступінь всмоктування азитроміцину мають магній або алюміній, що міститься в антацидах.

Комбінація макролідів з іншими антибіотиками може забезпечити синергідну або адитивну дію. Комбінація β-лактамів, рифампіцину з бактерицидними дозами макролідів можлива при емпіричній терапії важких позалікарняних пневмоній і призначена для дії на атипові збудники, відносно яких неефективні β-лактами.

Зважаючи на ідентичність механізму антимікробної дії, неадекватним видається поєднання макролідів з лінкозамідами і хлорамфеніколом. Слід уникати конкурентного призначення еритроміцину з пеніциліном у випадках, коли потрібен негайний бактерицидний ефект останнього (менінгіт, сепсис). Рифампіцин, що включається сумісно з кларитроміцином у схеми терапії Інфекцій, викликаних Mycobacterium spp. і Legionella spp., прискорює метаболізм і значно знижує сироваткову концентрацію останнього.

Комбіноване застосування макролідів можливе з β лактамами, фторхінолонами, аміноглікозидами, рифампіцином.

Побічні ефекти. Макроліди характеризуються доброю переносимістю. Найчастіше ПЕ спостерігаються з боку ШКТ – нудота, блювання, зміна смаку (кларитроміцин), біль і неприємні відчуття в животі, діарея. У разі застосування азитроміцину і кларитроміцину їх частота сягає 10%, але може доходити до 30 % при застосуванні еритроміцину. При застосуванні джозаміцину, кларитроміцину, спіраміцину і високих доз еритроміцину (>4 мг/добу) можливий розвиток гострого холестатичного гепатиту. При проведенні високодозованої терапії еритроміцином у терміни від 1,5 до 8 діб можливе також оборотне зниження слуху. Високі дози еритроміцину, телітроміцину і спіраміцину можуть викликати подовження інтервалу QT і виникнення шлуночкової тахікардії типу "torsades de pointes".

Спостерігаються перехресні алергійні реакції до всіх макролідів. При застосуванні азитроміцину характерною рисою є відновлення алергії у віддалені терміни після припинення симптоматичної терапії, що вимагає спостереження протягом 3-4 тижнів.

Макроліди можуть сприяти зміні біоценозу кишечника. Проте клінічного значення це набуває в окремих випадках при розвитку асоційованого псевдомембранозного коліту, викликаного СІ. difficile, діареї, вагінального або орального кандидозу.

Анафілаксія, набряк Квінке, гострий холестатичний гепатит, кардіотоксична дія, псевдомембранозний коліт, гострий інтерстиційний нефрит, зниження слуху (оборотне), які можуть (рідко) виникнути при застосуванні макролідів, вимагають особливої уваги і відміни препарату.