Антибактеріальна терапія і проблема РЕЗИСТЕНТНОСТІ

За ступенем чутливості до основних антибіотиків мікроби поділяють на чутливі, помірно чутливі і стійкі. До групи чутливих входить більшість штамів мікроорганізмів, зростання яких на живильних середовищах припиняється при використанні концентрацій, що відповідають середнім терапевтичним дозам антибіотиків. Якщо ріст збудників пригнічується при застосуванні тільки максимальних доз препаратів, то такі мікроорганізми помірно чутливі до антибіотика. Якщо пригнічення росту досягається в досліді в лабораторії лише при дуже високих концентраціях препарату, які не можна створити в організмі, то такі збудники відносяться до стійких стосовно антибіотика.

У процесі використання антибіотиків може розвиватися вторинна стійкість мікроорганізмів до них. Особливо швидко вона виникає по відношенню до стрептоміцину, олеандоміцину, рифампіцину, відносно повільно – до пеніцилінів, тетрацикліну і хлорамфеніколу, зрідка – до поліміксинів.

Виникнення вторинної резистентності може бути результатом таких дій: 1) помилкового вибору антибіотика; 2) неправильного дозування препарату без урахування особливостей фармакокінетики, взаємодії антибіотиків між собою та з іншими групами ЛЗ; 3) недотримання режиму прийому або курсу призначення антибіотиків.

Провідними біохімічними механізмами є три способи формування резистентності:

► ферментативна інактивація, модифікація мішеней дії і активне виведення антибіотика;

► зниження проникності зовнішніх структур бактеріальної клітини;

► захист мішеней дії (недавно відкритий механізм формування резистентності, раніше описаний тільки для певного тетрацикліну і нещодавно виявлений по відношенню до фторхінолонів).

Тому, на противагу основним механізмам формування резистентності, сьогодні випрацювані нові напрямки розробки засобів для подолання антибіотикорезистентності:

► синтез блокаторів еффлюкс-каналів; синтез та подальше дослідження інгібіторів каспаз (лікування сепсису);

► синтез біогенних амінів (на основі спермідину та сперміну), що реверсують (відновлюють) чутливість мікроорганізмів до антибіотиків.

Антибіотики різних класів можуть бути схильні до різної комбінації цих трьох провідних способів утворення стійкості до них.

Найбільш відома і вивчена ферментативна інактивація лікарських препаратів бактеріями. У 1940 р. Abraham і Chain знайшли в £ coli фермент, який розщеплює пеніцилін. З того часу описано досить велике число ензимів, які в тому чи іншому місці руйнують β-лактамне кільце пеніциліну і цефалоспоринів. β-лактамази характеризуються різною молекулярною вагою, електричними властивостями, послідовністю розташування амі-

Таблиця 1.10.

Характеристика основних ß-лактамаз

нокислот, молекулярною структурою і посередництвом хромосом і плазмід (табл. 1.10).

Є цілий ряд сполук, частина яких знайшла своє застосування в клінічній практиці, що пригнічують продукцію β-лактамаз, і антибактеріальна ефективність може бути різко підвищена при їх використанні.

Формування антибактеріальної стійкості – природна здатність мікроорганізмів, тому повне запобігання й елімінація стійкості до антибактеріальних препаратів у принципі неможливі (табл. 1.11).

Стратегія боротьби з резистентністю повинна бути спрямована на попередження формування і співіснування стійких мікробів. Як би ми не оптимізували схеми терапії, абсолютного усунення резистентності досягти нереально.

Існує так звана перехресна стійкість, яка стосується не тільки вживаного препарату, але й інших антибіотиків, схожих з ним за хімічною будовою (наприклад, тетрацикліну).

Таблиця 1.11.

Найпоширеніші механізми резистентності основних клінічно вагомих мікроорганізмів

У даний час існує поняття "хіміотерапевтична резистентність макроорганізму", коли відсутність результатів лікування не пов'язана з антибіотиком, а визначається станом організму хворого, зниженням його реактивності, тому застосування етіотропних засобів обов'язково повинне поєднуватися з активною патогенетичною терапією. Антибіотики часто не дають остаточного сануючого ефекту при інфекційних захворюваннях, які перебігають на фоні застосування глюкокортикоїдів, цитостатиків та ін.

З метою профілактики розвитку стійкості мікроорганізмів до антибіотиків необхідно керуватися такими принципами:

• 1. Проводити терапію із застосуванням антибактеріальних препаратів у максимальних дозах до повного подолання хвороби (особливо у важких випадках).
• 2. Комбіноване використання препаратів.
• 3. Не слід замінювати один антибактеріальний препарат на інший, до якого існує перехресна стійкість.
• 4. До антибактеріальних препаратів, що призначаються профілактично або зовнішньо (особливо в аерозольній формі), швидше виробляється стійкість, ніж при їх парентеральному введенні або прийомі всередину. Місцеве застосування антибактеріальних препаратів повинне бути зведене до мінімуму. При цьому використовуються, як правило, засоби, що не вживаються для системного лікування, і з низьким ризиком швидкого розвитку стійкості до них.

Однією з причин вторинної резистентності є застосування антимікробних препаратів з профілактичною метою. Як профілактичні засоби вони можуть бути використані лише в таких випадках: а) для істинного попередження розвитку інфекцій (захист хворих з імунодефіцитом, муковісцидозом, а також для профілактики повторних атак ревматизму, рецидивів інфекцій сечових шляхів); б) для пригнічення вже існуючої інфекції до прояву захворювання (туберкульоз, малярія, укуси тварин); в) для запобігання опортуністичним інфекціям, викликаним існуючими ендогенними мікроорганізмами, які потрапляють у місця, сприятливі для їх розмноження (бактерійний ендокардит після стоматологічних процедур або перитоніти після операції на кишечнику), що особливо важливо робити у ослаблених хворих. Антибіотик можна почати вводити до операції, але не раніше, ніж за 1 добу, інакше можуть з'явитися стійкі до препарату мікроорганізми, що призведе до небезпечної ситуації.

На жаль, існують проблеми виникнення вторинної резистентності й не пов'язані з призначенням антибіотиків лікарями. Це – використання антибіотиків у ветеринарії і харчовій промисловості, а також вільний продаж антибіотиків в аптечній мережі.

До прикладу, у сільському господарстві США антибіотики 7 класів, у т.ч. пеніциліни і тетрацикліни, використовуються для лікування тварин, 70% антибіотиків використовуються щорічно для стимуляції росту і профілактики захворювань великої рогатої худоби та домашньої птиці. Європейські фермери найчастіше використовуть авопрацин, аналог ванкоміцину, а у США тривало використовують ципрофлоксацин.

Особливості застосування. Близько третини всіх госпіталізованих хворих одержують антибіотики, і при цьому, за даними ряду авторів, половина з них лікується неадекватно.

Вражає, що згідно зі статистикою Центру контролю і профілактики захворюваності (США), до 70 % інфекцій, придбаних у лікарні, стійкі до дії одного антибіотика і до 40 % інфекцій стійкі відразу до трьох антибіотиків.

Збільшення числа медичних маніпуляцій, що проводяться з лікувальною та діагностичною метою, травматичність і великий обсяг оперативних втручань сприяють росту бактеріемій і почастішанню інфекцій, викликаних різною флорою.

Ефективність лікування антибіотиками при своєчасному їх призначенні багато в чому визначається такими чинниками:

► по-перше: етіологічною діагностикою захворювання, клінічною діагностикою нозологічних форм інфекційного захворювання, виділенням збудника хвороби з подальшим визначенням його чутливості до антибіотиків;

► по-друге: вибором найактивнішого і в той же час найменш токсичного для конкретного хворого препарату;

► по-третє: визначенням оптимальної дози антибіотика, методу його введення для створення концентрації в осередку інфекції, яка у 2-3 рази перевищує мінімальну пригнічуючу концентрацію для цього хворого;

► по-четверте: знанням і врахуванням можливих побічних реакцій на антибіотик;

► по-п'яте: застосуванням за відповідними показаннями комбінації препаратів з метою розширення спектра їх дії і/або посилення протимікробного ефекту.

До призначення антибіотика необхідно провести забір матеріалу (мазок, секрет) для бактеріологічного дослідження. Мікробіологічна служба визначає збудника, рівень обсіменіння і його чутливість до антибіотика. Відповідь може бути одержана не раніше 4-5 днів. Проте нерідко висіяти мікроорганізм взагалі не вдається. Тому призначення антибіотика роблять за флорою, яка припускається, ґрунтуючись на таких відомостях:

1. Дані мікроскопії мазка, забарвленого за Грамом (форма бактерій, грампозитивні, грамнегативні):

► грам(+) диплококи – пневмококи;

► ланцюжки грам(+) коків – стрептококи;

► грона грам(+) коків – стафілококи;

► короткі грам(+) палички – гемофільні палички;

► грам(-) флора – кишкові палички, клебсієли, мораксели;

► поєднання грам(+) і грам(-) флори – асоціація бактерій.

Орієнтиром можуть служити не тільки результати мікроскопії стерильних у нормі рідин і тканин, але й характер обсіменіння доступних для дослідження слизових оболонок. Візуально бактерії визначають лише при достатньо високому рівні обсіменіння досліджуваного матеріалу – не менше 106 мікробних клітин/мл, тому при інтерпретації результатів виключені помилки, пов'язані з випадковою контамінацією матеріалу під час його забору і т.п. Проте виділити чисті культури мікроорганізмів з явно колонізованого матеріалу (рановий ексудат, відокремлюване з дренажів і свищів) і дати чітку інтерпретацію результатів у цьому випадку буває складно.

2. Клінічна картина (характерні симптоми й ускладнення, особливості перебігу захворювання).

Мікроорганізми мають певну тропність до тканин, обумовлену їх адгезивною здатністю, що й зумовлює різну локалізацію осередку інфекції.

Наприклад;

► бешиху, лімфаденіт, артроз частіше викликають стрептококи;

► абсцес м'яких тканин, гнійний мастит, фурункули, карбункули, флегмону новонароджених – стафілококи;

► пневмонію – пневмококи, піогенні стрептококи, гемофільні палички, мораксели катараліс, мікоплазми (у стаціонарі – золотистий стафілокок, клебсієли, ацинетобактер, синьогнійні палички; необхідно пам'ятати, що в кожному стаціонарі своя мікрофлора);

► пієлонефрит – кишкові палички, протей, клебсієли й інші грам(-) бактерії;

► гострий цистит – кишкові палички, сапрофітний стафілокок, клебсієли, протей;

► бактерійний менінгіт – менінгококи, пневмококи, гемофільні палички типу "Ь";

► захворювання ШКТ – ентеробактерії, грам(-) анаероби (бактероїди);

► ендокардит – стрептококи, ентерококи, золотистий і епідермальний стафілококи тощо;

► інтраабдомінальна інфекція й інфекція органів малого таза – завжди флора мікста.

• 3. Вік хворого. Багато інфекційних хвороб викликаються умовно-патогенною флорою, тобто збудниками, які вегетують в організмі здорових осіб. Спід підкреслити, що головна відмінність патогенної флори від умовно-патогенної – це наявність активної інвазії, тобто здатності патогенних мікроорганізмів проникати через непошкоджені гістогематичні бар'єри. Характер умовно-патогенної флори міняється з віком, що багато в чому пояснюється імунологічними чинниками. Наприклад, перитонеальну інфекцію частіше викликають ентерококи, лістерїї, стрептококи групи В, хламідії. Відповідно до тканинної специфічності у новонароджених причиною інфекційних захворювань частіше бувають кишкова паличка й інші грам(-) палички, стафілококи, синьогнійні палички, сальмонели; в дітей у віці від 2 місяців до 5 років – гемофільна паличка типу"Ь" пневмококи, менінгококи; з 6 років – мікоплазми, мораксели і стафілококи.
• 4. Сезонність захворювання. Наприклад, при інфекціях дихальних шляхів відзначене переважання гемофільної палички в осінньо-весняний період або внутрішньоклітинних патогенів – пізньої осені та зимою.
• 5. Епідемічна обстановка. Необхідно з'ясувати епідобстановку в дитячому садку, школі і т.д., коли вже відомий збудник (виділений у інших хворих) і його чутливість до антибіотика. Вибирати препарат треба з урахуванням відомостей про "територіальний пейзаж" медикаментозної стійкості збудника захворювання.
• 6. Попереднє лікування, яке міняє мікрофлору, також потрібно враховувати при виборі протиінфекційної терапії. Вважається, що краще уникати повторного застосування одного і того ж антибіотика протягом 2-х років у одного хворого.

Вибір антибіотика за механізмом дії і протимікробним ефектом.

При виборі препарату першого ряду для важкохворих людей з пониженим імунітетом (новонароджені; діти, що часто хворіють; люди похилого віку; пацієнти, що отримують імунодепресивні препарати, тощо) слід віддати перевагу бактерицидним антибіотикам. Вони ж показані при інфекціях, викликаних швидкоростучими бактеріями (наприклад, стрептококами), при утворенні бактеріями сильнотоксичних продуктів (наприклад, при газовій гангрені), а також при особливих локалізаціях інфекційного вогнища (серцевий клапан, мозкова оболонка і т. п.).

При виборі антибіотика перевагу слід віддати вузькоспектральному препарату, щоб понизити небезпеку появи небажаних біологічних ефектів, зменшити небезпеку опортуністичних інфекцій:

► антибіотики вузького спектра, що впливають на грам(+) бактерії і коки: природні пеніциліни, ізоксазолпеніциліни, лінкозаміди, ристоміцин, глікопептиди, фузидин, мупіроцин;

► антибіотики вузького спектра, що впливають на грам(-) бактерії: монобактами, поліміксини;

► антибіотики вузького спектра, що впливають на патогенні грибки: полієнові, гризеофульвін.

Антибіотики широкого спектра частіше використовують при поєднаній інфекції: амінопеніциліни, карбоксипеніциліни, уреїдопеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозидні препарати, хлорамфенікол, тетрациклін, фосфоміцин, рифаміцини, макроліди, карбапенеми.

Для недоношених новонароджених, новонароджених і дітей раннього віку (до 1 року) антибіотиками першочергового вибору повинні бути: пеніциліни (бензилпеніцилін, оксацилін, ампіцилін, амоксицилін), цефазолін (цефалоспорин І покоління), цефотаксим і цефтріаксон (цефалоспорини III покоління), еритроміцин, лінкоміцин, ністатин, леворин.

Антибіотик необхідно призначати в такій дозі (разовій і добовій) і так вводити, щоб забезпечити його середню терапевтичну концентрацію (СТК) в тканинах і рідинах макроорганізму протягом усього курсу терапії.

Режим дозування антибіотиків багато в чому залежить від їх біозасвоюваності, зв'язування антибіотика з білками плазми крові, здатності проникати в тканини і органи (величини цих показників визначають час настання ефекту) і швидкості елімінації, яка складається з процесів біотрансформаціїта екскреції.

Треба також пам'ятати, що для забезпечення СТК антибіотиків важливо враховувати їх взаємодію з препаратами інших груп на фармакологічному і фізико-хімічному рівнях.

Тільки знання фармакокінетики антибіотиків і особливостей їх взаємодії з іншими препаратами дозволяє лікареві утримати концентрацію антибіотиків у терапевтичному діапазоні протягом усього лікування у даного конкретного хворого, що особливо важливо, коли йдеться про препарати з дуже малою широтою терапевтичного діапазону (з малим токсико-терапевтичним відношенням). До таких антибіотиків у першу чергу відносять аміноглікозиди, хлорамфенікол, ванкоміцин.

Для оцінки ефективності антибіотикотерапії використовують такі критерії:

► Динаміка симптомів захворювання (лихоманка, інтоксикація, фізикальна вираженість ознак органного ураження й ін.).

► Динаміка лабораторно-інструментальних показників активності запального процесу (клінічний аналіз крові, аналіз сечі, протеїнограма, С-реактивний білок, сіалові кислоти, копрограма, дані рентгенівського обстеження й ін.).

► Динаміка бактеріоскопічних і бактеріологічних показників.

Бактеріоскопічні методи (цитологічний, метод флуоресціюючих антитіл і т. п.) високочутливі, але суб'єктивні і практично не піддаються інструментальному обліку і комп'ютерній обробці.

Бактеріологічні методи (посіви патологічного матеріалу на живильні середовища з визначенням чутливості флори до антибіотиків і т. п.) є достатньо трудомісткими і складними, але вони поки єдині, що дозволяють диференціювати життєздатні мікроорганізми від загиблих в результаті лікування, тому їх доцільно застосовувати для контролю лікування.

Окрім названих методів, важливе місце в лабораторній діагностиці інфекцій відводять таким дослідженням:

Імуноферментний аналіз антигена – високочутливий метод, який ґрунтується на взаємодії антитіла з міченим антигеном. Метод позбавлений суб'єктивності, може бути підданий комп'ютерній обробці.

Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) в даний час є поширеною та об'єктивною методикою, що дозволяє ідентифікувати в рідинах і тканинах організму різні мікроорганізми. Вона дозволяє виявити в досліджуваному клінічному матеріалі наявність специфічної ділянки ДНК, характерної для досліджуваного організму, і багато разів розмножити її.

Вибір антибіотика, його дози і способу введення повинні виключати або істотно зменшувати пошкоджуючу дію препарату на макроорганізм.

При використанні антибіотиків можуть з'явитися небажані ефекти (див. нижче).

Враховуючи небезпеку прямої токсичної дії антибіотиків на тканини й органи, всі препарати ділять на три групи: 1) антибіотики широкого дозування – пеніциліни (окрім карбокси- і уреїдопеніцилінів); 2) антибіотики обмеженого дозування – цефалоспорини, фосфоміцин, макроліди, карбапенеми, монобактами; 3) антибіотики строгого дозування – аміноглікозиди, поліміксини, хлорамфенікол, тетрациклін, ристоміцин, полієнові антибіотики, глікопептиди, лінкозаміди. За наявності лабораторних клінічних показників СТК препаратів першої групи можуть бути збільшені у 2-10 (і навіть 20) разів, другої групи – в 3-4 рази і третьої групи – максимально в 1,5 рази.

Пряма токсична дія антибіотиків характеризується низкою чітких ознак: а) вибірковістю (у кожного антибіотика свої "мішені"), введення препарату супроводжується індивідуальними клінічними проявами; б) найбільшою вірогідністю пошкодження вже патологічно зміненого органа (або тканини); в) залежністю від дози і часу.

Більшість використовуваних антибактеріальних препаратів виводиться нирками або метаболізується печінкою, тому доза конкретних препаратів повинна вибиратися залежно від ступеня ураження цих органів і наявності печінкової або ниркової недостатності.

Через 2-4 дні від початку лікування лікар, керуючись критеріями оцінки ефективності призначеного препарату (див. вище), зробить остаточний висновок про його ефективність. Якщо ефективність недостатня (або відсутня), або у разі реалізації небажаних ефектів, лікар (з урахуванням даних з бактеріологічної лабораторії, одержаних до цього часу) проводить корекцію антибіотикотерапп, користуючись запропонованим вище алгоритмом.

Взаємодії. У клінічній практиці досить часто вдаються до проведення комбінованої антибіотикотерапії.

Показання до проведення комбінованої терапії:

► змішані інфекції;

► необхідність попередження розвитку стійкості мікроорганізмів до антибіотика;

► доцільність посилення антибактеріального ефекту;

► недостатня чутливість збудників до моноантибіотиків.

При поєднаному застосуванні можливі такі варіанти їх взаємодії:

► індиферентна дія – зміна ефекту кожного з протимікробних засобів не відзначається (хлорамфенікол + еритроміцин);

► адитивна дія – антибактеріальний ефект використовуваних препаратів рівний сумі дії кожного з них окремо, незалежно один від одного (ампіцилін + оксацилін);

► синергічна дія – ефект сумісного застосування двох антибіотиків перевищує просту сумацію дії кожного препарату окремо (бета-лактами + аміноглікозиди);

► антагоністична дія – ефект, що досягається при поєднанні кількох препаратів, нижчий, ніж ефект кожного окремо (бета-лактами+тетрациклін).

Проте слід підкреслити, що при одночасному призначенні більше двох антибіотиків легше виявляється антагонізм між ними і значно більша небезпека виникнення небажаних ефектів; крім того, збільшується вартість лікування.

Необхідно враховувати характер взаємодії антибактеріальних препаратів з їжею й іншими ЛЗ (див. відповідні розділи нижче).

Побічні ефекти. Хоча антибіотики і характеризуються високою вибірковістю дії, проте вони мають цілий ряд несприятливих впливів на макроорганізм:

► алергійні реакції (див. додаток 5);

► токсична дія;

► біологічні ефекти, пов'язані з пригніченням сапрофітної флори; з пригніченням імунітету; з розвитком вторинних інфекцій, гіпо- й авітамінозів.