< Попер   ЗМІСТ   Наст >

Психічні розлади та їх генетика

У психогенетиці значний інтерес являє природа відхилення у психічному розвитку дитини. Встановлено, що кожна десята дитина має ризики аномального тину розвитку. В етіології розвитку кожного відхилення від норми суттєва роль належить генотипу.

Інбридинг, або близькоспоріднений шлюб, сприяє переходу рецесивних алелей в гомозиготний стан, а тому призводить до підвищення частоти появи різноманітних спадкових захворювань. Так, дослідження, які проводилися в Ізраїлі засвідчили, що в близько- споріднених шлюбах спостерігалося зростання частоти розумової відсталості в 2-5 разів порівняно з популяцією в цілому. Частота випадків олігофренії серед близькоспоріднених шлюбів у Ізраїлі складала 9,3 %,а в Англії1 %.

У зв'язку з вищезгаданою інформацією виникає низка запитань: з чим пов'язана заборона на близькоспоріднені шлюби; наскільки знижується ймовірність народження життєздатної дитини, якщо її батьки – рідні брат і сестра; у яких випадках близькоспоріднені шлюби йдуть на користь популяції?

У середньостатистичної людини в геномі є 5-8 летальних мутацій. Як мінімум така ж їх кількість пов'язана з серйозними генетичними дефектами. Людина від цих мутацій не вмирає (і не хворіє), тому що у неї є по дві копії кожного гена (одна – від батька, інша – від матері), і здорова копія компенсує дефектну. При близькоспоріднених шлюбах дефектна копія батьківського гена з імовірністю 25 % дістанеться і сину, і доньці. Якщо вони вирішать завести дитину, то з точністю 25 % х 25% = 625 % вона отримає по дві дефектні копії. У разі якщо у батька та матері було по 5 мутацій, то ймовірність народження життєздатної здорової дитини у їхніх дітей складатиме близько -52 %. Якщо по 8 мутацій, тоді цей показник становитиме 36 %. Аналогічно підрахунки можна провести і для шлюбу двоюрідних брата і сестри тощо. Наприклад, одруження на своїх двоюрідних братах і сестрах (це явище відоме як Таміл) існує в Індії вже декілька тисяч років. Серед генетиків вони знані тим, що у таких пар відмічали певні зміни щодо відбитків їхніх ДНК. Ці зміни на перший погляд парадоксальні: якщо у інших людей 5-8 летальних мутацій на геном, то у Таміла – практично нуль. Відомо, що близькоспоріднені схрещування призводять до появи дефектних копій і видаляють їх з генофонду популяції. Отже, нащадок, що одержав дві дефектні копії вмирає або хворіє, а значить не передає їх далі у спадок (як це стається у разі наявності лише однієї дефектної копії). Якщо такий процес "виявлення" триває достатньо довго і популяція замкнута від притоку нових дефектних копій ззовні, то через певний час вона може майже повністю від них позбавитися. Отже, Таміл зі своєю пристрастю до одруження на двоюрідних братах і сестрах виявився однією із найздоровіших популяцій у світі.

Аутизм. Генетичні моделі успадкованого аутизму

Аутизм (синдром інфантильного аутизму, дитяче захворювання на аутизм, синдром Каннера, ранній інфантильний аутизм, ранній дитячий аутизм) – хвороба розвитку, яка характеризується дефіцитом соціального страхування, крайня форма психічного відчуження, відмова індивіда від контактів з навколишнім середовищем, занижена можливість саморегуляції, прив'язаність до вузького кола ідей та уявлень, егоцентризм, неадекватність емоційних реакцій на поведінку людей. Як клінічний стан був уперше описаний Л. Каннером (1943) на прикладі 11 дітей, що відрізнялися, за його характеристиками, вродженою вадою інтересу до людей і підвищеною цікавістю до незвичайних неживих предметів. Той факт, що при описі цих дітей Л. Канпер вживав термін аутизм (спочатку використовувався при описі крайньої егоцентричності та відчуженості мислення шизофреників), призвів до формування хибних уявлень про зв'язок шизофренії та аутизму. Так, вважалося, що наслідками дитячого аутизму є важкі форми психічних захворювань у дорослому віці, частіше за все – шизофренія. Однак за останні два десятиліття накопичено значну кількість експериментального матеріалу, що свідчить про етіологічну самостійність дитячого аутизму, в розвитку якого особливо значуща роль належить нейробіологічним чинникам.

Згідно із сучасними міжнародними нозологічними класифікаціями (МКБ-10 і DSM-IV), аутизм належить до стійких синдромів порушення психічного розвитку. Перші прояви хвороби спостерігаються невдовзі після народження або протягом перших 5 років життя дитини. Етіологія аутизму невідома. Встановлено, що 2 і 17 хромосоми людини містять ділянки, в яких закодована схильність до аутизму. Дослідникам також вдалося підтвердити припущення про те, що подібні ділянки є також у 7 і 16 хромосомах.

Однією з причин, що викликають вторинний аутизм, є стресові фактори, від яких залежить прояв спадкової схильності. Дослідження близнюків засвідчили, що на аутизм може страждати тільки один із них. Така спадковість є багатофакторною, а схильність до цього захворювання пов'язана з певними генами та хромосомами.

При роботі з дихотомічними ознаками оцінкою схожості є конкордантність – статистичний показник, що свідчить про те, який відсоток членів сім'ї пробанда страждає досліджуваним розладом. Існує два типи конкордантності – парна і пробандна.

Парна конкордантність обчислюється в тому разі, якщо тільки один член досліджуваної пари родичів може розглядатися як про- банд. Якщо ж обидва члени спорідненої пари (наприклад, обидва близнюки) можуть вважатися пробандами, то має підраховуватися пробандна конкордантність.

Наприклад, уявімо, що ми працюємо з добором зі 100 пар МБ, причому в кожному з них принаймні один близнюк страждає на аналізоване захворювання. Для того щоб обчислити парну конкордантність, потрібно оцінити схожість близнюків за досліджуваною ознакою в кожній парі, вважаючи пробандом тільки одного з них. Якщо, наприклад, з'ясувалося, що в 20 парах обидва близнюки страждають на досліджуване захворювання, а в 80 парах – тільки один пробанд, то парна конкордантність дорівнює 20/100, тобто 20 %. Якщо ж пробандами вважаються обидва близнюки, то це означає, що ми працюємо з добором пробандів, який включає всіх близнюків (як перших, так і других), що страждають на досліджуване захворювання.

Дослідження генетичних механізмів, що впливають на формування аутизму, є одним із найскладніших завдань психогенетики дитячого девіантного розвитку. Труднощі вивчення пояснюються ще й тим, що серед батьків аутичних дітей спостерігається тенденція свідомого обмеження дітонародження після появи в сім'ї такої дитини. Однак попри всі ці складнощі, М. Раттером були проаналізовані результати близнюкових досліджень щодо генетичної природи аутизму.

Пізніше Є. Рітвою та його колегами були здійснені дослідження, в яких взяли участь 40 пар близнюків, дібраних через картотеку, створену для виявлення близнюкових пар з аутизмом. Вона збиралася за допомогою публікацій оголошень-звернень у засобах масової інформації Американського національного товариства аутичних дітей (АНТАД). Оскільки, як завжди у таких випадках, в картотеку були внесені тільки добровольці, то ця група не може вважатися достовірною вибіркою близнюків, створеною на популяційній основі.

Серед досліджуваних було 23 пари МБ та 17 пар ДБ. Конкордантність склала 95,7 % для МБ і тільки 23,5 % для ДБ. Ці оцінки статистично надійно вирізнялися і, здавалося б, засвідчували гіпотезу щодо генетичного впливу на формування та розвиток аутизму. Однак, як вже зазначалося, вибірка була створена на основі добровільної участі близнюкових пар, що теоретично могло призвести до спотворення результатів.

Слід зазначити, що під час аналізу результатів попередніх генетичних досліджень аутизму було виявлено, що більшість робіт з цієї тематики, виконаних у 70-х роках XX ст., являли собою описи окремих випадків. Відомо, що узагальнена вибірка, складена на основі цих публікацій, містила всього 32 близнюкові пари, серед яких МБ було приблизно вдвічі більше ДБ (22 і 10 відповідно), у генеральній популяції кількість ДБ переважала над МБ, а в дослідженнях близнюків ДБ-пари були різностатевими.

Отже, Раттер і його колеги поставили перед собою за мету створити репрезентативну й неспотворену вибірку, що складалася б із пар одностатевих близнюків, кожна з яких мала б принаймні одну аутичну дитину. У результаті ретельних пошуків через школи, лікарні та близнюкові картотеки було дібрано 71 пару одностатевих близнюків (11 з них були МБ). Діагностика аутизму грунтувалася на критеріях захворювання Каннера і Раттера. Як з'ясувалося під час дослідження, 4 з 11-ти МБ були хворі на аутизм, у той час як жоден з ДБ не мав ознак цього захворювання. Знайдена різниця була статистично значущою (р < 0,05).

Рітвою та групою вчених проаналізувано всі випадки аутизму, зареєстровані в Данії, Фінляндії, Ісландії, Норвегії та Швейцарії, з метою добору хворих у парах одностатевих близнюків до 25 років. Була знайдена 21 пара (11 МБ і 10 ДБ) близнюків та одна трійня. Парна конкордантність склала 91 % для МБ близнюків і 0 % для ДБ. Таким чином, близнюкові дослідження підтвердили гіпотезу про генетичні впливи на прояв і розвиток аутизму. Однак у жодному з цих досліджень конкордантність МБ не склала 100 %.

Для пояснення цього феномену було запропоновано дві гіпотези. Одна з них стосувалася етіологічної важливості впливу навколишнього середовища. Згідно з іншою, близнюкова дискордантність за аутизмом може бути результатом того, що цей фенотип є однією із форм прояву невідомого психічного захворювання.

На жаль, не з'ясованими залишилися припущення щодо способів передачі аутизму у спадок, хоч Рітвою та його колегами і було здійснено спроби протестувати деякі специфічні генетичні гіпотези. З цією метою дібрано сім'ї, в яких принаймні дві дитини відповідали критеріям аутизму. Таким чином у результаті аналізу було відкинуто багатофакторну полігенну гіпотезу та гіпотезу щодо передачі цього захворювання у спадок як домінантної ознаки. Останнє припущення перевірялося за допомогою методу класичного сегрегаційного аналізу. Основне завдання сегрегаційний аналізу полягає у виявленні генетичних модусів передачі у спадок того чи іншого захворювання згідно з домінантного, рецесивною, адитивною або полігенною моделями.

В основі статистичних методів, які використовували для оцінки параметрів моделей та перевірки різних припущень щодо спадкової передачі, лежить принцип максимальної правдоподібності. Для того щоб порівняти достовірність певного набору гіпотез (тобто оцінити, яка з них є найбільш відповідною зібраними даними), спочатку створюється так звана нульова модель відсутності генетичної передачі. Вона передбачає повну відсутність генетичних впливів. Очевидно, що якщо ця модель адекватна зібраним даним, то в тестуванні наступних генетичних моделей немає ніякої необхідності. Якщо ж ні, то здійснюється послідовне тестування всіх перелічених генетичних моделей, щоб знайти ту, яка буде найбільш відповідною. Інтерпретація цих результатів вимагає певної обережності, оскільки їх не можна застосовувати до всіх родин, у яких є хворі, що страждають на аутизм. Адже ті сім'ї, які брали участь в описаному дослідженні, складають украй специфічну групу. Проте до сьогодні залишається незрозумілим, яким чином неадекватно задані (у межах сегрегаційного аналізу) поправки на спотворення впливають на оцінки сегрегаційних відносин у досліджуваних родинах. Дехто з психогенетиків стверджує, що тип успадкування аутизму значною мірою відповідає змішаній генетичній моделі, що містить вплив як головного гена, так і наявність полігенного фону.

Сімейні дослідження вказують на те, що ризик для сибсів захворіти на аутизм складає в середньому 4,2 %. Одні вчені пов'язують виникнення цього захворювання з дуплікацією у межах 15q11-q3 хромосоми, інші – з геном переносником серотоніну на 17q хромосомі та з гаплотипом системи HLA B44SC30DR4 на 6 хромосомі.

Методи аналізу зчеплення містять набір різних методичних прийомів, що дозволяють статистично визначати ймовірність того, що ген аналізованого захворювання зчеплений з одним або декількома із вивчених генних маркерів. Основним завданням аналізу зчеплення є локалізація гена, відповідального за розвиток і прояв ознаки, що розглядається. Тобто, він здійснюється для того, щоб з'ясувати, де і на якій з 23-х пар хромосом розташований ген, мутації якого призводять до прояву та розвитку досліджуваної ознаки. Результати перших молекулярно-генетичних досліджень аутизму не виявили зчеплення між 30 маркерами ДНК і аналізованою ознакою. Пізніше були висловлені припущення щодо можливого зв'язку аутизму з генетичними маркерами на хромосомах 6 і 15. Також висувалися гіпотези й щодо зв'язку аутизму з різними окремо взятими ділянками генома. У 1997 р. міжнародна група з дослідження аутизму, очолювана професором Раттером, заявила про наявність зчеплення фенотипу з генетичними маркерами на хромосомах 7 і 16. Однак ці результати поки що не вдається відтворити в інших лабораторіях. Тому і сьогодні здійснюються молекулярно-генетичні дослідження, а проблема появи походження аутизму залишається не з'ясованою.

Синдром порушення уваги у поєднанні з гіперактивністю являє собою нейробіологічний розлад. У дітей із цим синдромом зазвичай спостерігається невідповідна поведінка, погана концентрація уваги; вони імпульсивні й гіперактивні. Причини таких порушень залишаються невідомими. Зрозуміло, що синдром пов'язаний з нейробіологічними чинниками. Науковці вважають, що він передається спадково і здебільшого провокується порушенням хімічної рівноваги в мозку або дефіцитом певних нейротрансмістерів – хімічних речовин, що регулюють діяльність мозку. Відповідний діагноз визначають на основі певних симптомів. Частота появи синдрому складає від 2 до 15 %. Хлопчики хворіють в 4 рази частіше дівчаток. Коефіцієнт успадкування синдрому порушення уваги у поєднанні з гіперактивністю становить 70 %.

Клінічно-генеалогічні дослідження засвідчили, що у родичів пробандів з гіперактивним синдромом частіше всього спостерігали часті депресії, тривожність, активне використання наркотичних препаратів.

Нездатність до навчання. Під поняттям "нездатність до навчання" характеризують дітей, у яких виявляють академічну втому в певній галузі, незважаючи на збережений інтелект. Частота появи цього синдрому в дітей становить від 20-30 %. Генетичні дослідження значною мірою присвячені нездатності до читання – дислексії. Це захворювання пов'язане з ураженням або недорозвиненням деяких ділянок кори головного мозку. Вона виявляється в утрудненні, яке вимикає під час розпізнавання літер при їх злитті у склади та слова, що призводить до уповільненого, часто відгадувального характеру читання, до неправильного відтворення звукової форми слова та розуміння змісту навіть найпростішого тексту. Тяжкий ступінь цього порушення – алексія – повна нездатність до оволодіння читанням. Гени, що відповідають за наявність цього синдрому, розміщені в 6 та 15 хромосомах.

Шизофренія – порушення, яке виникає до 45 років, триває не менше 6 місяців і в гострі фази захворювання характеризується психотропними синдромами, які не зумовлені органічними і афективними порушеннями. Ризик захворювання на шизофренію в Україні складає близько 1-3 %. До основних симптомів шизофренії належать: марення, галюцинації, порушення мислення та сприйняття аж до виразних форм викривлення реальності.

Встановлено, що інбридинг не впливає на появу захворювання на шизофренію. У країнах з високим рівнем близькоспоріднених шлюбів (Японія, Бразилія, Індія, Ізраїль) та в країнах з низьким рівнем інбридингу (Данія, Франція, Італія, США) вченими і лікарями зафіксовано однакову кількість хворих на шизофренію.

Дослідження Г. Маркуса свідчать, що із 24 дітей з синдромом дефіциту уваги у 5 простежується розвиток шизофренії. Розлад уваги спостерігається за кілька років до того, як починає проявлятися байдужість до оточуючих, соціальна ізоляція. Соціальна нестабільність, жорстокість матерів, хворих на шизофренію, підвищують ризик захворюваності у дітей. До групи ризику належать і ті, хто ніколи не одружувалися. У чоловіків фактор ризику становить 49 %, у жінок – 14 %. Інші чинники, які можуть призвести до цього захворювання, пов'язують з дивною поведінкою (страх спілкування (3,7:1), паніка (2,3:1), фобії різного типу (наприклад, страх комах) (2,8:1)).

Маніакально-депресивні психози. Генетика органічних уражень

Манія зазвичай представляє фазу маніакально-депресивного захворювання. Характеризується високим духовним підйомом, гіперактивністю, а підвищена самооцінка часто збагачується параноїдальним уявленням про свою велич. До сучасної класифікації маніакально-депресивних психозів належить низка психічних захворювань, пов'язаних з порушеннями настрою. Серед них виділяють біполярну та уніполярну депресії. Легкі форми маніакально- депресивних психозів – дистинію та циклотимію – розглядають як особливості темпераменту, які можуть викликати певні форми депресії.

Так, при біполярній депресії спостерігаються періоди депресії, які можуть змінюватися епізодами манії. На цій стадії знижується потреба у сні, зростає функція мовлення та цілеспрямована активність, підвищується самооцінка. Для депресії характерні пригнічений стан та зниження зацікавленості будь-яким родом діяльності. Ризик захворіти на цю форму депресії протягом життя однаковий як для чоловіків, так і жінок й у різних країнах складає 0,3-1,5 %. Частота появи біполярної форми депресії в родині пацієнта, що страждає на це захворювання, становить близько 10 %. Якщо у дитини обоє батьків страждають на біполярну депресію, то ймовірність виникнення у неї цього захворювання складатиме 75 %. У хворих на біполярну форму депресії кількість родичів жіночої статі у 1,5-2,0 рази вища порівняно з хворими родичами чоловічої статі. Зокрема, метод близнюків дає високий ступінь конкордантності щодо біполярної форми депресії у монозиготних близнюків (80 %) й до 8 % – у дизиготних. Крайньою формою вираження депресії є самогубство. Ризик суїциду для хворих людей на депресією протягом життя становить 15 %.

На відміну від біполярної депресії, уніполярна характеризується відсутністю стадії манії. Дистинія – легка форма уніполярної депресії, яка залежно від чинників довкілля та стану людини може переходити у хронічний стан. Для жінок частота захворювання на дистинію складає 5-9 %, для чоловіків – 2-3 %. Пік захворюваності припадає в основному на 25-44 роки. У родичів хворих на уніполярну депресію значно зростає ризик появи захворюваності на дистинію і складає 1-18 % порівняно з контрольною групою (0,7-7,0 %). Цікаво, що кореляція і конкордантність за уніполярною депресією при цьому захворюванні між подружжям (чоловіком і дружиною) та дизиготними близнюками є досить високою і становить 17-29 %. Це, зокрема, свідчить про значну роль факторів середовища при виникненні дистонії, однак існує і певна спадкова схильність. Одним із значних факторів ризику прояву цього захворювання є розлучення та зловживання алкоголем.

 
< Попер   ЗМІСТ   Наст >