Барбітурати

Барбітурати є похідними барбітурової кислоти – сполуки двоосновної малонової кислоти із сечовиною (назва “барбітурова" дана в честь дня Св. Барбари, коли в 1863 р. ця сполука була синтезована німецьким хіміком Адольфом фон Байєром). Сама барбітурова кислота не є снодійною, але її похідні, отримані заміщенням двох атомів водню при вуглецевому атомі у п'ятому положенні на різноманітні органічні радикали (фенільні, алкільні, галоїдалкільні, арильні тощо), є ефективними снодійними засобами. Загальна формула барбітуратів така:

Сьогодні з барбітуратів як снодійні рідко застосовують похідну тривалої дії (6- 10 год) – фенобарбітал (бафетал).

Барбітурати у вигляді основ погано розчинні у воді. Добру розчинність мають їх натрієві солі.

Фармакокінетика. Як слабкі кислоти, барбітурати добре абсорбуються у шлунку (абсорбція фенобарбіталу становить 80 %). Однак біодоступність залежить від наявності захворювань печінки. У крові вони частково (5-75 %) з'єднуються з альбумінами плазми крові. Як високоліпофільні речовини, добре проникають крізь гематоенцефалічний і плацентарний бар'єри. Снодійний ефект розвивається вже через 20-40 хв. Фенобарбітал швидко перерозподіляється з мозку спочатку в органи, які добре кровопостачаються (скелетні м'язи), потім у погано васкуляризовані органи (жирова тканина), що знижує швидкість їх елімінації. Біотрансформується фенобарбітал у печінці окисленням бічних ланцюгів до неактивних кислот, кетонів, спиртів, які у вигляді глюкуронідів виділяються з сечею. Він є сильним індуктором ферментів мікросомального окислення печінки (цитохрому Р-450 і кон'югуючих ензимів), і при повторному прийомі снодійна дія знижується, що призводить до виникнення толерантності. Прискорюється також біотрансформація інших ліків, що слід враховувати при комбінованій терапії з іншими препаратами (антикоагулянтами групи кумарину, кортикостероїдами, пероральними контрацептивами, проти- епілептичними засобами, ергокальциферолом тощо). Швидкість біотрансформації залежить від структури барбітуратів і значною мірою визначає тривалість їх дії. Фенобарбітал порівняно повільно метаболізується і виділяється з організму: снотворна дія триває близько 8 год. Внаслідок низької швидкості елімінації фенобарбітал має виражений постгіпнотичний ефект, або ефект післядії (зниження працездатності, настрою, запаморочення, слабкість, непевна хода, недоладне мовлення, нудота тощо), а при повторному прийомі протягом декількох діб легко кумулює. Хвороби печінки та нирок сприяють кумуляції. Виведення фенобарбіталу прискорює підлужування сечі.

Фармакодинаміка. Снодійний ефект фенобарбіталу полягає у прискореному засипанні й тяжкому пробудженні. Фенобарбітал діє на пацієнтів як за наявності порушень сну, так і без них. Він істотно порушує ритмічність циклів сну і змінює структуру сну: збільшує частку повільного сну, викликаючи дефіцит швидкого сну; у ФПС переважає II і III стадії за рахунок скорочення І і IV; зменшує частоту і повноту пробуджень.

Приймаючи фенобарбітал, внаслідок пригнічення ФШС, відповідального за модуляцію інтелектуально-мнестичних і емоційних процесів, хворі відзначають погіршення запам'ятовування, втрату гостроти сприймання, гнучкості і рухливості психічних процесів. До того ж, навіть після одноразового прийому фенобарбіталу спостерігається постгіпнотичний ефект, який посилюється при повторному застосуванні. Після безсонної ночі хворий робить менше помилок, ніж після ночі з прийманням фенобарбіталу перед сном.

Снодійний ефект фенобарбіталу зумовлений його впливом на проведення збудження в різноманітних структурах мозку. Точками впливу є кора великого мозку, сітчастий утвір, гіпоталамус, лімбічна система, таламус. Доведено існування специфічних барбітуратних рецепторів (вважають, що вони, як і бензодіазепінові рецептори, входять до комплексу ГАМКд-рецептор – хлоріонний канал), стимуляція яких підвищує чутливість ГАМК-рецепторів. Це забезпечує триваліше відкриття хлоріонних каналів. Таким чином, підвищується гальмівний ефект ГАМК. Однак барбітурати менш специфічні за механізмом дії, ніж бензодіазепіни, оскільки вони паралельно з ГАМК-міметичною активністю пригнічують ефекти збуджуючих амінокислот (глутамінової, аспарагінової), порушують функції позасинаптичних мембран, інших іонних каналів тощо. Велика кількість точок прикладення фенобарбіталу пояснює його виражений пригнічуючий ефект на центральну нервову систему, аж до стану наркозу.

На відміну від транквілізаторів, депримуюча дія фенобарбіталу, як і алкоголю, залежить від його дози. Призначення доз нижчих за гіпнотичні (1/3– 1 /20 снодійної дози) викликає седативний ефект, що використовується у випадках комбінування фенобарбіталу з іншими лікарськими засобами, наприклад, при вегетативно-судинній дистонії, гіпертонічній і виразковій хворобах. У більших дозах фенобарбітал викликає наркоз (рис. 3.5). Крім того, йому властива протисудомна дія. Фенобарбітал є високоефективним протиепілептичним засобом.

З появою бензодіазепінів і препаратів інших хімічних класів (зопіклон, залеплон, донорміл тощо) барбітурати втрачають значення як снодійні в силу своїх негативних ефектів. Вони непридатні для лікування тривалої інсомнії. Це перш за все пов'язано зі значним порушенням структури сну. Наслідком є феномен “віддачі” після відміни барбітурату, який приймали навіть протягом лише 5-7 діб. Відміна супроводжується загостренням проявів інсомнії порівняно з долікувальним періодом: різке збільшення ФШС, переважання поверхневого сну, що створює у людини враження, що вона взагалі не спала. Внаслідок дефіциту ФПС вранці у людини відзначається дратівливість, зниження настрою, працездатності тощо. Після 7 днів прийому барбітуратів нормальна структура сну відновлюється протягом 5-6 тижнів. Крім цього, як зазначалось, їм властиві виражений ефект післядії, матеріальна кумуляція, толерантність. Вже через 2 тижні безперервного прийому барбітуратів спостерігається різке зниження його снодійного ефекту.

Це сприяє нераціональному прийому препарату. Тривалий прийом, підвищення дози, “боязнь заснути без таблетки” призводять до формування медикаментозної залежності (психічної і фізичної). Швидкість формування барбітуратної наркоманії залежить від дози і препарату (швидше викликають залежність барбітурати середньої тривалості дії). При прийманні високих доз тяжка медикаментозна залежність може сформуватися через 1-2 міс. Симптоми абстиненції: дратівливість,

Рис. 3.5. Залежність “доза – ефект” для барбітуратів та інших засобів, що депримують ЦНС

агресивність, безсоння, тремор, втрата апетиту, порушення зору, ортостатична гіпотензія, судоми. Необхідно відмітити, що поряд з барбітуровою наркоманією може формуватися перехресна залежність з іншими речовинами (психостимуляторами, антидепресантами, алкоголем тощо).

При тривалому прийомі, а іноді й разовому, особливо у дітей і літніх людей, барбітурати можуть викликати різні соматичні і неврологічні ускладнення (зниження артеріального тиску і епізоди апное під час сну, нейротрофічне ураження суглобів, алергічні реакції, депресії, порушення координації тощо).

Барбітурати, поряд з транквілізаторами, займають одне з провідних місць серед засобів, які застосовуються з суїцидною метою. Токсичні дози барбітуратів (5-10 г) призводять до глибокого пригнічення ЦНС навіть до коми. Відзначається пригнічення центрів довгастого мозку, бронхорея, зниження артеріального тиску. Виникають ацидоз, арефлексія, гіпотермія, міоз, потім мідріаз. Смерть настає внаслідок паралічу дихального і судинорухового центрів. При цьому індивідуальні варіанти надзвичайно великі – можна не врятувати людину після прийняття як 20,0 г, так і

1,5 г фенобарбіталу.

Лікування при гострих отруєннях проводять за загальними принципами: запобігання всмоктуванню і прискорене виведення отрути (промивання шлунка, призначення адсорбентів, сольових послаблюючих, форсований діурез, введення лужних розчинів, при необхідності – гемосорбція, гемодіаліз) і відновлення життєво важливих функцій – дихання, кровообігу (кисень, штучна вентиляція легень, дофамін тощо). Аналептики (етимізол, кордіамін) призначають тільки при легких формах отруєння; при тяжких формах вони можуть погіршити стан хворого. Результати лікування, безсумнівно, залежать від прийнятої дози. Іноді 15-20-разова снодійна доза може викликати необоротний стан. Як правило, прогноз сприятливий, якщо протягом 36 год від моменту отруєння вдається відновити стан, але ще протягом 4 днів після отруєння барбітуратами життя хворого не можна вважати поза небезпекою.