Агоністи бензодіазепінових рецепторів – похідні бензодіазепіну

Похідні бензодіазепіну складають найпоширенішу групу анксіолітиків. Описано понад 3000 фармакологічно активних похідних бензодіазепіну. Більшість із них – це похідні 1,4-бензодіазепіну.

Основа хімічної структури бензодіазепінів складається з бензолового кільця, з'єднаного з гетероциклічним кільцем, що містить два атоми азоту (діазепін) у позиціях 1 і 4. Всі похідні бензодіазепіну мають також друге бензолове кільце, приєднане до вуглецю у позиції 5. Для прояву активності суттєвою є наявність галогену або нітрогрупи в 7 положенні.

Відповідно до замісників у діазепіновому кільці бензодіазепіни можна розподілити на:

• - 2-кето-бензодіазепіни, що містять кетогрупу при атомі вуглецю у позиції 2 (діазепам, флуразепам та ін.);
• - 3-гідрокси-бензодіазепіни, що містять гідроксигрупу при атомі вуглецю у позиції 3 (оксазепам, лоразепам, темазепам).

Фармакокінетика. Як слабкі луги, похідні бензодіазепіну найкраще всмоктуються у дванадцятипалій кишці. Найшвидше абсорбуються тріозалам та діазепам, повільніше – оксазепам. Час всмоктування деяких транквілізаторів (діазепам, хлордіазепоксид) при пероральному прийомі і внутрішньом'язовому введенні практично однаковий, тому при екстремальних станах використовують внутрішньовенний шлях їх введення. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1-2 год. Рівноважна концентрація в крові при курсовому прийомі бензодіазепінів звичайно досягається протягом декількох днів після початку терапії (для бензодіазепінів з коротким і середнім періодом напіввиведення) або протягом 5 днів – 2 тижнів (для препаратів з тривалим періодом напіввиведення). Зв'язок з альбумінами плазми крові у різних похідних бензодіазепіну коливається від 60 до 95 %, тобто досить суттєвий.

Як високоліпофільні сполуки, вони легко проникають крізь біологічні бар'єри, в тому числі гематоенцефалічний і плацентарний. Особливо високі концентрації виявляються в корі великого мозку, мозочка, в середньому і спинному мозку. Мають високу спорідненість із жировою тканиною.

Похідні бензодіазепіну метаболізуються в печінці двома основними шляхами. Деякі препарати (лоразепам) піддаються кон'югації з утворенням водорозчинних глюкуронідів, які виводяться з сечею (рис. 3.9). Однак більшість похідних бензодіазепіну біотрансформуються у дві фази: спочатку мікросомальним окисленням (фаза

І), включаючи N-деалкілування і аліфатичне гідроксилювання, а потім кон'югації з глюкуроновою кислотою (фаза II). Це має важливе значення, оскільки у фазу І утворюються активні метаболіти. Вони пролонгують дію самого препарату. Так, активним метаболітом діазепаму і ряду інших бензодіазепінів (хлордіазепоксиду, празепаму) є дезметилдіазепам (нордіазепам), Т1/2 якого складає 40-200 год. Великі періоди напіввиведення активних метаболітів призводять до небажаного надмірного пригнічення ЦНС, що виявляється ефектом післядії (сонливість, зниження настрою, уваги тощо), кумуляції при повторному прийомі. З метою зменшення тривалості дії деякі активні метаболіти (наприклад, метаболіт діазепаму – оксазепам) застосовуються в клініці як самостійні препарати. Ці особливості біотрансформації з успіхом використовують для створення так званих “проліків”, тобто препаратів, фармакологічні ефекти яких пов'язані не з їх субстанцією, а з активними метаболітами, що утворюються внаслідок її метаболізму в організмі. До “проліків” відноситься флуразепам, фармакологічна активність якого пов'язана з активним метаболітом.

Рис. 3.9. Найбільш типові шляхи елімінації похідних бензодіазепіну

Метаболіти, кон'югати і невеликі кількості незмінених бензодіазепінів виділяються в основному з сечею, частково – з калом, до складу якого вони потрапляють із жовчю.

Період напіввиведення похідних бензодіазепіну залежить від віку. Якщо Т1/2 у новонароджених становить 31 год, грудних дітей – 8-14, дорослих – 24-72, то в осіб літнього віку сягає 100 год. На Т]/2 відбивається функціональний стан організму, супутні захворювання. У випадках гострого гепатиту ТІ/2 у дорослих подовжується до 2-4 діб, цирозу печінки – подвоюється.

Деякі фармакокінетичні параметри похідних бензодіазепіну наведені у табл. 3.3.

Таблиця 3.3

Фармакокінетичні параметри похідних бензодіазепіну

Виходячи з особливостей фармакокінетики, похідні бензодіазепінів класифікують за тривалістю дії таким чином:

• - короткої (Т1/2 до 6 год) – тріазолам, мідазолам;
• - середньої (Т1/2 = 6-24 год) – лоразепам, оксазепам та ін.;
• - тривалої (Т1/2= більше 24 год) – нітразепам, діазепам, феназепам, флуразепам та ін. У останніх двох препаратів-проліків період напіввиведення активних метаболітів складає біля 100 год.

Час появи і тривалість ефектів для бензодіазепінових анксіолітиків не завжди пов'язані з їх періодом напіввиведення, але при курсовому прийомі ці параметри значною мірою корелюють.

Фармакодинаміка. Основним напрямом дії похідних бензодіазепіну є психічна дезадаптація, коли переважають психопатологічні порушення невротичного рівня. Сприяючи збалансуванню механізмів при порушенні психічної адаптації, транквілізатори чинять універсальний вплив на різноманітні психопатологічні прояви невротичного характеру. У процесі лікування транквілізаторами відбувається не тільки редукція емоційних компонентів у структурі невротичних і неврозоподібних порушень, а й зменшуються вегетативні дисфункції, неврастенічні порушення, розлади сну та інші прояви, властиві для більшості суміжних форм психічних розладів. Аналіз відомостей щодо дії транквілізаторів, наявність широкого індивідуального спектра терапевтичної активності окремих препаратів дає змогу розділити їх клінічні ефекти на дві групи: власне психотропну активність, яка має специфічну спрямованість щодо психопатологічних порушень, та ефекти, які не мають безпосереднього відношення до психотропної дії, проте суттєво доповнюють її, мають насамперед нейровегетотропну спрямованість.

За механізмом дії бензодіазепіни є прямими агоністами бензодіазепінових рецепторів комплексу ГАМКА-рецептор – хлоріонний канал.

ГАМК-рецептори – група клітинних рецепторів γ-аміномасляної кислоти, основного гальмового медіатора в нервовій системі хребетних. Виділяють три класи ГАМК-рецепторів: іонотропні ГАМКД, ГАМКС і метаболітотропні ГАМКВ. Модель макромолекулярного комплексу ГАМКА-рецептор – хлоріонний канал наведена на рис. 3.10. ГАМКд-рецептор – це пентаметричний комплекс (гетероолігомерний глікопротеїн), що є великою макромолекулою і складається з протеїнових субодиниць (a, b, g, d, e, р, q) з різною здатністю формувати хлоріонний канал. Виявлено декілька різних підтипів субодиниць (шість а, три Ь, три g, дві d), кожний з яких має свою чутливість до ГАМК, бензодіазепінів, барбітуратів, засобів для наркозу, алкоголю. Будова рецепторів у різних ділянках ЦНС може бути різною (наприклад, α1, β1, g2 або а3, β1 g2), що визначає і різні фармакологічні властивості. ГАМК може зв'язуватися і з α-, і з β-субодиницями і тим самим викликає відкриття хлоріонного каналу. Для афінітету до бензодіазепінів у рецепторі має бути g2-субодиниця, тому передбачають, що саме в цій області комплексу знаходиться бензодіазепіновий рецептор.

На сьогодні встановлено кілька підтипів бензодіазепінових рецепторів (BZ1, BZ2, BZ3 a6o w , w2, w3). Як ендогенні ліганди до них розглядається велика кількість фізіологічно активних сполук: пептиди, пурини, нікотинамід, гіпоксантин, β-карболіни,

СПЕЦІАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ

Рис. 3.10. Модель комплексу ГАМКА-рецептор – хлоріонний канал (А – в об'ємному вигляді; Б – у прямій площинній проекції. α1, β1. γ2 – трансмембранні субодиниці, які утворюють хлоріонний канал; ГАМК – ділянка зв'язування ГАМК (агоніст – ГАМК, антагоніст – бікукулін); BZ – бензодіазепіновий рецептор (агоністи – бензодіазепіии, золпідем, зопіклон, залеплон та ін., антагоніст – флумазеніл); БР – барбітуратиі рецептор

інгібітор зв'язування діазепаму (DBI – Diazepam binding inhibitor) та ін., проте остаточно природа ендогенного ліганду не з'ясована. Найбільша щільність бензодіазепінових рецепторів виявляється в корі мозку, гіпоталамусі, мозочку, гіпокампі, нюховій цибулині, чорній субстанції і нижньому горбку; менша щільність виявлена в смугастому тілі, нижній частині стовбура мозку і спинному мозку.

Бензодіазепін зв'язується з бензодіазепіновим рецептором, збільшується спорідненість ГАМК до ГАМКА-рецептора, виділяється ГАМК, що приводить до збільшення частоти відкриття хлорних каналів і, відповідно, збільшення потоку хлору всередину нейрона (рис. 3.11). Внаслідок цього відбувається гіперполяризація постсинаптичної мембрани, підсилюється ГАМК-передача і розвивається процес гальмування нейрональної активності певних ділянок ЦНС (передусім лімбічної системи, кори головного мозку, гіпоталамуса, таламуса, ретикулярної формації, спинного мозку та ін.).

Крім того, бензодіазепіии також мають незалежні від ГАМК механізми пригнічуючої дії. Вони зменшують інактивацію гальмуючого медіатору аденозину, блокують кальцієві і натрієві канали нейронів.

Все це обумовлює широкий спектр пригнічуючого впливу – як на емоційну сферу (анксіолітичний, седативно-гіпнотичний, амнестичний), так і на рухові, вегетативні системи організму (міорелаксація, купірування судом, вегетостабілізація).

Таким чином, транквілізаторам бензодіазепінового ряду в тій чи іншій мірі властиві такі ефекти: анксіолітичний, седативний, снодійний, амнестичний, міорелаксантний, протисудомний, вегетостабілізуючий.

Рис. 3.11. Механізм дії транквілізаторів бензодіазепінового ряду

Вираженість цих ефектів у різних бензодіазепінів неоднакова. Наприклад, у нітразепаму і флуразепаму переважає гіпнотичний ефект, тому вони застосовуються тільки як снодійні засоби; у клоназепаму превалює протисудомна активність. Відмінності вираженості ефектів бензодіазепінів пов'язують з дією на різні підтипи бензодіазепінових рецепторів у певних структурах ЦНС.

Анксіолітична (проти неспокою) дія бензодіазепінів зумовлена їх впливом передусім на лімбічну систему і, в меншій мірі, гіпоталамус, кору великих півкуль. Транквілізатори бензодіазепінового ряду перешкоджають формуванню осередку негативних емоцій. У людини зменшується хвилювання, занепокоєння, усувається страх (антифобічна дія), агресія, підвищується стійкість до стресу (стреспротекторна дія), покращується адаптація в екстремальних і конфліктних ситуаціях. Причому, чим більше виражені тривожність і страх, тим скоріше і повніше виявляється лікувальний ефект.

В результаті стабілізації емоційного фону нормалізується функціональна активність вегетативної нервової й ендокринної систем (вегетостабілізуючий ефект). Клінічно цей ефект може виражатися зменшенням вегетативних проявів тривоги (нестабільність артеріального тиску, тахікардія, пітливість, порушення функції шлунково-кишкового тракту тощо). Виражену вегетотропну дію мають діазепам, гідазепам та ін.

Седативний і снодійний ефект транквілізаторів бензодіазепінового ряду пов'язують з потенціюванням ГАМК-ергічного гальмування у таламусі і ретикулярній формації. В результаті бензодіазепіни з вираженою седативно-гіпнотичною активністю швидко і надійно пригнічують симптоматику неврозу (іпохондрію, фобії), створюють душевний комфорт при тяжких неврозах. Однак при їх прийомі відзначається млявість, сонливість, зниження уваги, психічної та фізичної активності. Може спостерігатися антероградний амнестичний ефект. Він виявляється переважно при парентеральному застосуванні (діазепам, мідазолам та ін.). Механізм цього ефекту поки що не ясний.

Депримуюча дія на ЦНС бензодіазепінів сприяє взаємному потенціюванню ефектів інших речовин, що пригнічують ЦНС (засоби для наркозу, барбітурати, нейролептики, алкоголь тощо).

Міорелаксантна дія бензодіазепінів зумовлена пригніченням полісинаптичних спінальних рефлексів і усуненням активуючого впливу ретикулярної формації на спинний мозок (центральний міорелаксуючий ефект). В результаті зменшуються тонус і сила скелетних м'язів, об'єм активних рухів. Даний ефект прямо пропорціональний дозі.

Протисудомна дія бензодіазепінових транквілізаторів є результатом посилення процесів гальмування у лімбічній системі і спинному мозку. Препарати з вираженою протисудомною активністю ефективні при судомах різного генезу (при епілепсії, гіпоксії, нейроінфекціях, отруєнні отрутами та ін.). Позитивним є те, що їх протисудомний ефект виявляється без значного пригнічення ЦНС, тобто зберігається розумова і фізична діяльність. Тому дані препарати використовуються не тільки для купірування, але й для профілактики судомних станів.

Різна вираженість і співвідношення ефектів у різних бензодіазепінів обумовлює особливості клінічного застосування окремих препаратів. За особливостями клінічної дії похідні бензодіазепінів можна розділити на такі групи:

• • з вираженою анксіолітичною дією. Найсильніший ефект відзначається у феназепаму. Виражену дію мають діазепам, лоразепам та ін.; помірну – хлордіазепоксид, гідазепам, оксазепам та ін. До “денних” бензодіазепінів відносяться медазепам, гідазепам та ін.
• • з вираженим седативно-снодійним впливом – нітразепам, флуразепам, феназепам, діазепам, лоразепам, хлордіазепоксид, оксазепам, мідазолам та ін.;
• • з вираженою протисудомною дією – клоназепам, діазепам, феназепам, лоразепам, нітразепам;
• • з вираженою міорелаксантпою дією – діазепам, хлордіазепоксид, лоразепам та ін.

Ефекти бензодіазепінів дозозалежні. Послідовність появи центральних ефектів така: протисудомний ефект, анксіолітичний, легка седація, зменшення концентрації уваги, інтелектуальне гальмування, амнезія, глибока седація, релаксація, сон. Передбачається, що зв'язування бензодіазепінового рецептора препаратом на 20 % забезпечує протитривожний ефект, захват 30-50 % рецептора супроводжується седацією, а для виключення свідомості потрібен захват > 60 % рецептора.

На вираженість ефектів транквілізаторів суттєво впливає фармакогенетичний фактор (генетично зумовлений тип відповіді організму на емоційно-стресову дію). Встановлено, що у астенічних пацієнтів з неврозами спостерігається транквіло-ак-

тивуюча, а у стенічних (тобто людей з високою працездатністю, стійкістю до різних перешкод, здатністю до тривалої безперервної діяльності) – транквіло-седативна дія бензодіазепінів. У здорових людей з високою результативністю операторської діяльності в емоційно-стресовій обстановці бензодіазепіни викликають седацію, а у разі негативного впливу стресу – підвищення показників діяльності, тобто спостерігається бівалентна дія.

Показання. Основними показаннями до призначення похідних бензодіазепіну є усі види тривожних розладів. Вони застосовуються як при лікуванні неврозів, психопатій, неврозоподібних і психопатоподібних станів, що супроводжуються тривогою, страхом, підвищеною дратівливістю, емоційною напругою, так і для короткочасного усунення симптомів тривоги. Для купірування тривожно-фобічних розладів (панічні атаки та ін.) ефективні препарати з максимально вираженим анксіолітичним і антифобічним ефектом – феназепам, лоразепам. Деякі анксіолітики бензодіазепінової структури мають додаткову антидепресивну активність і сумісно з антидепресантами ефективні при лікуванні тривоги на фоні депресивних станів різного генезу (лоразепам, оксазепам). Ряд бензодіазепінів (діазепам, феназепам та ін.) застосовують у комплексній терапії синдрому неспокою при ендогенних психічних захворюваннях, зокрема при шизофренії. “Денні” бензодіазепіни (медазепам, гідазепам) призначають при неврозах з проявами тривоги, апатії і зниженої активності, за показаннями – при стресі.

При гострих станах (психомоторне збудження) ефективне внутрішньовенне введення діазепаму та ін. Бензодіазепінові транквілізатори застосовують у складі комплексної терапії алкогольної абстиненції для полегшення її симптомів, а також для профілактики розвитку делірію (діазепам, оксазепам, феназепам та ін.).

Транквілізатори ефективні при комплексному лікуванні терапевтичних захворювань (стенокардія, інфаркт міокарда, гіпертонічна хвороба, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, холецистити, бронхіальна астма та ін.), у патогенезі яких провідним є нейрогенний фактор, а психоемоційний компонент є вторинним. Транквілізатори призначаються поряд з основною терапією.

Бензодіазепіни з вираженою протисудомною дією ефективні при лікуванні епілепсії, епілептичного статусу, судомах різного генезу, правці (клоназепам, діазепам та ін.). Міорелаксантні властивості бензодіазепінів знайшли застосування при лікуванні неврологічних порушень, які супроводжуються м'язовим гіпертонусом.

Транквілізатори використовують для премедикації перед оперативними втручаннями та ендоскопічними процедурами, для ввідного наркозу, при атаральгезії в поєднанні з анальгетиками і в постопераційний період (мідазолам, діазепам та ін.).

В акушерстві й гінекології використовується не тільки транквілізуючий ефект (зменшення страху, неспокою, напруження), а й здатність прискорювати розкриття шийки матки під час пологів або абортів. Вони сприяють зняттю тяжких переживань під час клімаксу, особливо ускладненого, зменшують дратівливість, внутрішнє напруження, вегетодистонічні розлади, порушення сну.

Застосування деяких анксіолітиків у здорових людей може бути виправдане при гострих реактивних стресових станах в екстремальних ситуаціях. Тривога або напруження, пов'язані з повсякденним стресом, не є підставою до призначення бензодіазепінів.

Протипоказання: індивідуальна гіперчутливість, гострі і хронічні захворювання печінки, нирок, розлади дихання центрального походження, синдром нічного апное, розлади свідомості (кома), міастенія, тяжкі розлади кровообігу зі значним зниженням артеріального тиску, глаукома, виражені форми гіпертрофії передміхурової залози. Похідні бензодіазепіну протипоказані особам, що виконують роботу, яка потребує швидких і точних психічних і фізичних реакцій; хворим з невротичними розладами депресивного характеру; в період вагітності (особливо у перші 3 місяці), лактації, у дитячому віці. За суворими показаннями використовують бензодіазепіни в період пологової діяльності: у високих дозах вони можуть викликати у новонароджених порушення серцевого ритму, гіпотензію, напади задухи, м'язову слабкість, гіпотермію тощо.

Побічна дія. Внаслідок седативно-гіпнотичної і міорелаксантної дії при прийомі бензодіазепінів, особливо тривалої дії (ефект “післядії'), відзначаються гіперседація (дозозалежна сонливість у денний час, легке запаморочення, підвищена втома, погіршення зосередженості, пам'яті), порушення координації руху (непевна хода, уповільнення нервово-м'язової реакції, іноді атаксія). У літньому віці дані побічні ефекти частішають.

Похідні бензодіазепіну можуть викликати “поведінкові” реакції: зниження пізнавальних і психомоторних процесів з порушенням орієнтації і просторової оцінки, подовженням часу реакції, антероградну амнезію. Ці небажані прояви слід особливо враховувати водіям, операторам та особам інших професій, які виконують складну координовану роботу.

Незважаючи на депримуючий характер дії похідних бензодіазепіну, можливі “парадоксальні” реакції: руховий неспокій, посмикування м'язів, кошмарні сновидіння, підвищення збудливості, агресивності, неадекватна поведінка. Частіше виявляються у дітей, хворих старечого віку і психічно хворих пацієнтів. При виникненні парадоксальних реакцій препарат слід негайно відмінити.

Застосування бензодіазепінів може призводити до розвитку толерантності (зниження ефекту при тривалому прийомі) та медикаментозної залежності (психічної і/або фізичної), прояви якої нагадують невротичну тривогу. Абстинентний синдром при відміні бензодіазепінів зумовлений гіпофункцією ГАМК-ергічної системи, іноді його тяжко диференціювати з ознаками неврозу. Ризик виникнення залежності зростає при тривалому застосуванні (понад 6 місяців), особливо у високих дозах, а також у пацієнтів з медикаментозною і алкогольною залежністю в анамнезі.

При різкій відміні препарату на фоні медикаментозної залежності може виникнути синдром “віддачі” (підвищена пітливість, блювання, тремор, судоми), у важких випадках – дезорієнтація, галюцинації, епілептичні припадки (різка відміна при епілепсії).

Тому для зниження ризику розвитку цих небажаних ефектів при застосуванні транквілізаторів бензодіазепінового ряду слід дотримуватися ряду правил. При лікуванні хворих на тривожні розлади, що потребує, як правило, тривалого прийому бензодіазепінів, використовують принцип поступового підвищення дози до оптимальної. У зв'язку з можливістю розвитку звикання і появою медикаментозної залежності не рекомендується застосовувати препарати бензодіазепінового ряду безперервно більше 2-3 тижнів. При необхідності лікування протягом декількох місяців курс проводять за методом “переривчастої” терапії, припиняючи прийом на декілька днів з подальшим призначенням тієї ж індивідуально підібраної дози. Відміну проводять шляхом поступового зниження дози, щоб зменшити ризик розвитку синдрому “віддачі”.

Бензодіазепіни у терапевтичних дозах звичайно не впливають на функцію дихання, не змінюють артеріальний тиск. Однак у хворих на обструктивні хвороби легенів, а також при парентеральному введенні, особливо у пацієнтів літнього і старечого віку, вони можуть викликати порушення дихання (апное), серцево-судинної системи (артеріальну гіпотензію, брадикардію). При прийомі бензодіазепінів можуть відзначатися сухість у роті, диспепсія (нудота, блювання, діарея або обстипація), підвищення апетиту і споживання їжі, дизурія (розлади сечовипускання), гематологічні зміни (лейкопенія, агранулоцитоз), порушення статевого потягу і потенції. Похідні бензодіазепіну, які призначають вагітним жінкам, можуть викликати тератогенну, ембріо- і фетотоксичну дії. Бензодіазепіни підвищують внутрішньоочний тиск, тому протипоказані при закритокутовій глаукомі. Алергічні реакції зустрічаються рідко.

Симптоми передозування бензодіазепінів є результатом пригнічення ЦНС різного ступеня вираженості (від сонливості до коми): виражені сонливість, млявість, слабкість, зниження м'язового тонусу, атаксія, у важчих випадках – тривала сплутаність свідомості, пригнічення рефлексів, кома, можливі також гіпотензія, пригнічення дихання. При інтоксикації бензодіазепінами слід викликати блювоту, застосовують активоване вугілля, промивання шлунка через зонд (якщо пацієнт без свідомості), симптоматичну терапію життєво важливих функцій, посилення діурезу, при необхідності – штучна вентиляція легенів. Гемодіаліз при передозуванні бензодіазепінами малоефективний внаслідок високого ступеня їх зв'язку з білками крові.

Специфічним антагоністом бензодіазепінових рецепторів є флумазеніл. Це похідна імідазобензодіазепіну, яка має високий афінітет до бензодіазепінових рецепторів і конкурентно їх блокує. Тим самим флумазеніл зменшує вираженість центральних ефектів агоністів цих рецепторів. Як специфічний антидот, флумазеніл використовують при передозуванні бензодіазепінами як додатковий, а не як єдиний засіб і тільки в умовах стаціонару. При внутрішньовенному введенні він діє швидко, але нетривало, так як дія бензодіазепінів-агоністів триває довше. Тому можливе повернення симптомів передозування. У хворих на епілепсію флумазеніл провокує судоми, при залежності від бензодіазепінів – абстинентний синдром, при психозах – їх загострення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Бензодіазепіни потенціюють ефекти інших засобів, які пригнічують ЦНС (засоби для наркозу, снодійні, нейролептики, наркотичні анальгетики, антигістамінні засоби з вираженим седативним ефектом, алкоголь тощо), міорелаксантів та ін.

Серотонінергічні анксіолітики

Представником транквілізаторів третього покоління є буспірон.

Він є частковим агоністом серотонінових рецепторів, має високий афінітет до серотонінових рецепторів підтипу 5-НТ1А головного мозку. Зменшує синтез і вивільнення серотоніну, активність серотонінергічних нейронів, зокрема в дорсальному ядрі шва. Крім того, він селективно блокує пре- і постсинаптичні D2-дофамінові рецептори і підвищує швидкість збудження дофамінових нейронів середнього мозку. Він не взаємодіє з бензодіазепіновими рецепторами, не впливає на ГАМК-ергічну передачу.

Буспірон має виражену анксіолітичну дію, проте не здійснює седативного, снодійного, міорелаксантного, протисудомного ефектів. Його анксіолітичний ефект розвивається поступово, виявляється через 7-14 днів і досягає максимуму через 4 тижні. Тому буспірон застосовують тільки при загальних тривожних станах; при лікуванні панічних розладів він неефективний.

Буспірон швидко всмоктується, у печінці піддається вираженому пресистемному метаболізму (біодоступність – приблизно 4 %). На 95 % зв'язується з білками крові. Практично повністю метаболізується в печінці N-деалкілуванням і гідроксилуванням з утворенням кількох активних метаболітів. Період напіввиведення складає 4-8 год.

На відміну від бензодіазепінів, буспірон не викликає толерантності, синдрому “віддачі”, медикаментозної залежності, не потенціює дію депресантів ЦНС (засобів для наркозу, снодійних, нейролептиків, алкоголю та ін.). Із небажаних ефектів можуть відзначатися тахікардія, нервозність, диспепсія, парестезії тощо.

Транквілізатори з різним механізмом дії

До цієї групи входять різні за хімічною будовою і механізмом дії сполуки, транквілізуючий ефект яких відрізняється за силою від типових транквілізаторів.

Амізил (бенактизин) є похідним дифенілметану, який відноситься до центральних м-холіноблокаторів. Він має обмежене застосування при неврозах і неврозоподібних станах.

Мепробамат є похідним пропандіолу. Він менш ефективний, ніж бензодіазепіни, і в даний час має обмежене застосування.

До “денних” транквілізаторів з цієї групи належить похідна октадіону – мебікар. Має слабку транквілізуючу здатність, не будучи при цьому міорелаксантом і не порушуючи координації рухів, проте посилює ефект снодійних і нормалізує сон. Показаний при неврозах і неврозоподібних станах, зумовлених як надмірною емоційною збудливістю, тривогою і дратівливістю, так і соматичними (особливо судинними та інволюційними) розладами.

Близьким до мебікару є триоксазин. Помірна транквілізуюча дія триоксазину іноді поєднується з активізацією і підвищенням настрою без сонливості і загальмованості. Препарат не має міорелаксантної дії і майже не погіршує працездатності. Він добре переноситься і застосовується як в амбулаторних, так і в стаціонарних умовах при невротичних розладах гіпостенічного характеру.