Антиоксидантні засоби

Під час біологічного окислення, що відбувається в організмі, спостерігаються послідовні реакції дегідрування, коли атоми водню переходять із субстрату (жирні кислоти, вуглеводи) до акцептора. Біологічне окислення структурно організоване в клітині, суворо регулюється. Під час нього звільняються макрофаги і зрештою утворюються нетоксичні продукти (вода і вуглекислий газ). Поряд з біологічним окисленням у організмі можуть відбуватися реакції прямого приєднання кисню до субстрату – аутоокислення. Звичайно ці реакції розпочинаються з утворення часточок із неспареним електроном – вільних радикалів, проміжними сполуками е перекиси, відповідно, ці процеси називають вільнорадикальним або перекисним окисленням. Окислювальний стрес, що призводить до різкої інтенсифікації віль- норадикальних процесів в організмі, є наслідком посиленого утворення активних форм кисню: супероксидного аніон-радикалу, гідроксил-радикалу і оксиду азоту, а також ендогенних прооксидантів (пероксид водню, гіпохлорна кислота, перокси- нітрит, ліпогідропероксиди) й органічних вільних радикалів (у першу чергу радикалів ненасичених ліпідів). Вільнорадикальне окислення розвивається як ланцюговий лавиноподібний процес, що втягує все нові молекули субстрату.

Ініціація активних форм кисню (АФК) – супероксидрадикал, гідроксилрадикал, аніонрадикал і синглетний кисень – при ряді захворювань може бути викликане наступними факторами:

• - зниженням рівня ендогенних антиоксидантів;
• - надмірним калоригенним живленням;
• - гіпокінезією;
• - зниженням концентрації кисню (гіпоксія) або різким підвищенням концентрації кисню (гіпероксія);
• - накопиченням відновлених форм піридиннуклеотидів;
• - накопиченням катехоламінів, попередників їх синтезу і продуктів метаболізму;
• - посиленням метаболізму аденілових нуклеотидів і активацією ксантинокси- дази;
• - дисбалансом мікроелементів;
• - посиленням початкових шляхів метаболізму арахідонової кислоти;
• - активацією системи "мієлопероксидази – перекис водню – галогени у фагоцитах”;
• - активацією індуцибельної форми NO-синтетази.

Посилення вільнорадикального окислення в організмі спостерігається при багатьох хворобах. Загальними характерними ознаками для них є підвищення гідрофільності мембран і як наслідок цього – збільшення їх проникності, розмежування дихання та фосфорилювання, порушення зв'язку фосфоліпідів зі структурними та рецепторними білками клітинних мембран, ушкодження нуклеїнових кислот та інактивація ферментів, лізис мембран лізосом, який супроводжується виходом із них фосфоліпаз та інших гідролітичних ферментів, що здатні зумовити аутолізис клітини.

Доведена участь вільнорадикальних механізмів у патогенезі атеросклерозу і його тромбонекротичних наслідків (інфаркт, інсульт), цукрового діабету, хронічних неспецифічних захворювань легень, захворювань репродуктивної системи, а також променевого ураження, гепатиту, зниження клітинного і гуморального імунітету, інтоксикації мембранними отрутами тощо.

Розвиток вільнорадикального (перекисного) окислення можна припинити за допомогою інгібіторів, які відновлюють вільні радикали в стабільну молекулярну форму, і вони не здатні продовжувати ланцюг аутоокислення. Активація вільно- радикальних реакцій звичайно пов'язана зі зниженням ефективності функціонування біологічних систем утилізації та детоксикації АФК і вільних радикалів, що містять низькомолекулярні жиророзчинні природні антиоксиданти – токоферол (вітамін Е), убіфенол Q10Ta β-каротин (провітамін А). Найважливішу роль у регуляції вільнорадикальних процесів у клітині також відіграють високомолекулярні біооксиданти – антиоксидантні ферменти, такі як супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіонпероксидаза, глутатіон-5-трансферази, а також NAD(P)H-, глутатіон- та аскорбатзалежні ферментні системи біорегенерації антиоксидантів.

Таким чином, детоксикація АФК і вільних радикалів у клітині – важливий багатоступінчастий процес, в якому беруть участь низькомолекулярні антиоксиданти та антиоксидантні ферменти, зокрема і такі, що поставляють кофактори для біорегенерації ліпідних антиоксидантів і відновлення органічних гідропероксидів. Вочевидь, порушення функціонування будь-якої ланки цієї багатоступінчастої системи, що контролює “каскад” вільнорадикальних реакцій, обов'язково вплине на ефективність процесів детоксикації АФК та вільних радикалів у клітині та може призвести до виникнення окислювального стресу і пов'язаних з ним необоротних ушкоджень у різних органах і тканинах.

Речовини, що блокують вільнорадикальне окислення органічних сполук молекулярним киснем, називаються антиоксидантами. До біоантиоксидантів належать речовини рослинного і тваринного походження, які гальмують розвиток вільнорадихальних процесів. Гальмування вільнорадикального окислення в організмі здійснюється антиоксидантною системою, що включає ланцюг антиоксидантів, здатний блокувати вільні радикали, котрі утворюються, і групу антиоксидантних ферментів (каталаза, глутатіонпероксидаза, супероксиддисмутаза), які елімінують активні форми кисню й перекисні сполуки.

Антиоксиданти діляться на препарати прямої і непрямої дії. Перші – це сполуки, котрі безпосередньо елімінують вільні радикали. Вони ефективні в умовах як in vivo, так і in vitro. Антиоксиданти непрямої дії ефективні тільки в умовах живого організму, тому до них належать речовини, які беруть участь у синтезі антиоксидантів прямої дії або антиоксидантних ферментів.

За хімічною природою препарати антиоксидантів можна класифікувати так.

I. Антиоксиданти прямої дії:

• - фенольні сполуки – токофероли, поліфероли (вітамін Р), дибунол, пробукол;
• - убіхінони – убіхінон, коензим Ql0;
• - ретиноли та β-каротини;
• - карбонові кислоти – аскорбінова, лимонна;
• - тіолові сполуки – цистеїн, глутатіон;
• - глікозиди – екстракт елеутерококу, настойка женьшеню;
• - 3-оксипіридини – емоксипін, мексидол;
• - 1,4-дигідропіридини-дилудин;
• - 1,2,4-триазоліни – тіотриазолін.

II. Антиоксиданти непрямої дії:

• - амінокислоти – метіонін, глютамінова кислота, ліпоєва кислота, ліпамід;
• - похідні нікотинової кислоти – нікотинамід, нікотинова кислота, ксантинолу нікотинат;
• - індуктори антиоксидантних ферментів – рибофлавін;
• - амінотіоли – цистамін;
• - мікроелементи – селен.

III. Ферментні препарати – церулоплазмін, супероксиддисмутаза.

В останні роки виявлено такі особливості антиоксидантів: препарати у терапевтичних дозах не проявляють фізіологічних або біохімічних ефектів у здоровому організмі; захисна дія антиоксидантів неспецифічна і проявляється у разі різноманітних впливів; захисні властивості антиоксидантів потенціюються у разі використання комбінацій водо- та жиророзчинних інгібіторів вільнорадикального окислення. Всі ці відмінності пов'язані з біологічною роллю біоантиоксидантів і функціюванням їх у складі антиоксидантної системи.

Враховуючи особливості антиоксидантів, можна виділити основні принципи їх застосування як засобів профілактики та лікування хронічної вікової патології, а саме:

• 1. Пріоритетне використання природних біоантиоксидантів як таких, що не дають побічних ефектів.
• 2. Врахування аліментарного чинника. У зимово-весняний період призначають прямі антиоксиданти, влітку і восени (коли раціон харчування містить багато овочів і фруктів) доцільно використовувати антиоксиданти непрямої дії.
• 3. Комбіноване застосування препаратів. Процеси вільнорадикального окислення можуть розвиватися як у ліпідній, так і у водній фазі клітинних і неклітинних структур. Відповідно треба одночасно вводити ліпідорозчинні та гідрофільні антиоксиданти.
• 4. До складу комплексних препаратів антиоксидантів треба диференційовано включати компоненти системи антиоксидантного захисту відповідного органа чи тканини, дефіцит яких спостерігається під час розвитку хвороби.
• 5. Адекватний вибір дози препаратів. Дозування антиоксидантів має ґрунтуватися на урахуванні не лише маси тіла, а й віку людини, характеру її харчування.
• 6. Досить тривалий цикл фармакопрофілактики, який визначається тривалістю дії чинника або стану, що сприяє посиленню вільнорадикального окислення (від 1-2 тиж до 2-3 міс).

Дослідження фармакокінетики антиоксидантів нечисленні і загалом стосуються тих препаратів, які досить давно застосовуються в клінічній практиці (вітаміни-ан- тиоксиданти, амінокислоти та ін.). Класичним антиоксидантом клітинних мембран є токоферол, який у клінічній практиці використовується у вигляді ацетату. Токоферол бере участь у переносі водню, а отже – в окисно-відновних перетвореннях, які відбуваються у м'язовій, сполучній та інших тканинах організму. У разі дефіциту вітаміну Е посилення аутоокислених жирів призводить до накопичення продуктів перекисного окислення ліпідів, особливо у швидкопроліферуючих тканинах. Порушення біохімічних процесів, які відбуваються за участю токоферолів, обумовлює поліморфізм клінічної картини у разі Е-вітамінної недостатності. Вітамін Е застосовують для лікування хвороб, у патогенезі яких встановлена участь аутоокислення: атеросклероз, цукровий діабет, бронхолегенева патологія, порушення функцій репродуктивної системи.

У клінічній практиці використовують антиоксидант дибунол – 2,6-дитрет-бутил-4-метил-фенол. Максимальний рівень його в крові спостерігався через 1 год після парентерального введення. Після курсу лікування вміст препарату в крові знижується на 30 % протягом 1 тиж. Дибунол розподіляється у тканинах нерівномірно, найбільша його концентрація в жировій тканині, печінці, нирках. Виводиться препарат з жовчю, продукти окислення – із сечею. Дибунол володіє широким спектром біологічної активності, залежно від дози здатний пригнічувати біосинтез білка за рахунок гальмування включення амінокислот й блокування синтезу РНК, підвищувати активність оксигеназ печінки, сприяючи біотрансформації багатьох сполук. Дибунол впливає на регенерацію тканин (за рахунок прискорення вступання клітин у фазу синтезу ДНК та підвищення активності РНК-полімераз). Напрям дії дибунолу, як і інших антиоксидантів, залежить від рівня антиокисної активності ліпідів, тому різні дози препарату можуть зумовлювати різноспрямований ефект. Дибунол застосовують у кардіологічній практиці для лікування атеросклерозу та його тромбонекротичних наслідків. Препарат використовують в онкології, особливо для лікування пухлин сечового міхура. У стоматологічній практиці застосовують у вигляді паст і мазей для лікування пародонтиту. Побічних ефектів звичайно не

дає. Можуть розвинутися алергічні реакції. Дибунол істотно не впливає на фізіологічні показники у практично здорових осіб, хоча може підвищити працездатність у літніх людей.

Синтетичний антиоксидант пробукол за структурою близький до дибунолу і являє собою 4,4-(ізопропілендитіо)-біс-2,6-дитребутилфенол. Пробукол має гіпохолестеринемічну та пряму антиоксидантну дію. Показання до застосування такі самі, як і для дибунолу, крім онкологічних захворювань.

Діючим компонентом препаратів женьшеню та елеутерококу є глюкозиди – па- наксазиди і елеутерозиди, що мають антиоксидантні властивості. Панаксазиди і елеутерозиди переважно впливають як на розумову, так і на фізичну діяльність здорових людей. Глюкозиди підвищують резистентність організму до різноманітних впливів: охолодження, перегрівання, іммобілізації, травми, інтоксикації тощо. Панаксазиди та елеутерозиди можуть справляти гіпохолестеринемічний вплив. Побічних ефектів звичайно не мають.

У клінічній практиці широко застосовується аскорбінова кислота (див. “Вітамінні препарати”). Препарат швидко всмоктується в тонкій кишці, максимальна його концентрація спостерігається через 1 год після прийому. У тканини проникає через мембрани клітин у вигляди дегідроаскорбінової кислоти – неіонізованої ліпідорозчинної сполуки. Найбільші концентрації аскорбату створюються в надниркових залозах, гіпофізі, яєчниках і печінці. Надлишок аскорбату виводиться із сечею. Виявлено тісний зворотний кореляційний зв'язок між забезпеченням аскорбатом та рівнем гіперхолестеринемн. Аскорбінова кислота є чи не одним із найчастіше використовуваних вітамінів у стоматологічній практиці. Застосовують її для лікування пародонтиту, гінгівіту, стоматиту, множинного карієсу й іншої патології.

Багато біофлавоноїдів (рутин, кверцетин) проявляють виражені антиоксидантні властивості за рахунок прямого антирадикального ефекту. Певний інтерес становить і їхня здатність виявляти зберігаючий ефект стосовно аскорбінової кислоти. Біофлавоноїди призначають при кардіологічній патології; в комплексі з аскорбіновою кислотою для лікування патології слизової оболонки порожнини рота, їх включають до складу паст для лікування пародонта. Побічних ефектів не спостерігається.

У клінічній практиці застосовують емоксипін – похідну 3-оксипіридину. Препарат справляє прямий антирадикальний вплив. Ефективний при швидкому надмірному наростанні вільнорадикальних процесів. Препарат призначають при гострій променевій хворобі, під час впливу світла високої інтенсивності (ретинопротекторна дія). Використовують для місцевого лікування при пародонтиті, гінгівіті, стоматиті. Побічних ефектів звичайно не спостерігається. Інколи в ділянці введення емоксипіну можуть з'явитися біль, свербіж, почервоніння. Відзначається індивідуальна непереносимість.

Мексидол проявляє антиоксидантну, антигіпоксичну, мембраностабілізуючу, ноотропну, протисудомну, анксіолітичну дію. Підвищує резистентність організму до впливу різних ушкоджуючих факторів, до киснезалежних патологічних станів (шок, гіпоксія, ішемія, порушення мозкового кругообігу, інтоксикація алкоголем і нейролептиками), активуючи енергосинтезуючі функції мітохондрій і поліпшуючи енергетичний обмін у клітині. Стабілізує мембранні структури клітин крові (еритроцитів і тромбоцитів) при гемолізі. Проявляє гіполіпідемічну дію, зменшує рівень загального холестерину і ліпопротеїнів. Мексидол поліпшує та стабілізує мозковий метаболізм, поліпшує мікроциркуляцію і реологічні властивості крові. Механізм дії мексидолу зумовлений його антиоксидантною і мембранопротекторною дією. Препарат сприяє збереженню структурно-функціональної біомембрани, транспорту нейромедіаторів і поліпшенню синаптичної передачі. На тлі прийому мексидолу поліпшується пам'ять, працездатність. Препарат проявляє анксіолітичну дію, усуває тривогу, страх, напругу, занепокоєння. Використовують при серцево-судинній патології, захворюваннях печінки. У стоматологічній практиці для лікування пародонтиту та захворювань слизової оболонки порожнини рота.

Тіотриазолін – синтетичний гепато- і кардіопротектор. Проявляє антиоксидантну й імуномоделюючу, протиішемічну, мембраностабілізуючу дію. Препарат активує антиоксидантну систему та гальмує процеси перекисного окислення ліпідів в іше- мізованих ділянках міокарда, знижує чутливість серцевого м'яза до катехоламінів, перешкоджає прогресуванню пригнічення скоротливої активності серця, стабілізує і зменшує розміри зони некрозу й ішемії міокарда. Поліпшує реологічні властивості крові за рахунок активації фібринолітичної системи. Володіє протизапальною та анаболічною активністю. Попереджує ушкодження і загибель гепатоцитів, зменшує ступінь жирової інфільтрації і поширеність некрозів печінки, активує процеси репа- ративної регенерації гепатоцитів. Прискорює синтез і виділення жовчі, нормалізує її хімічний склад. Тіотриазолін збільшує компенсаторну активацію анаеробного гліколізу, зменшує пригнічення процесів окислювання в циклі Кребса зі збереженням резервів АТФ. Використовують при серцево-судинній патології, захворюваннях печінки, для лікування пародонтиту та захворювань слизової оболонки порожнини рота.

Непрямий антиоксидант ліпоєва кислота (6,8-дитіооктанова кислота) проявляє антиоксидантну дію за рахунок коферментних властивостей, беручи участь у приєднанні ацетату, який утворюється у процесі окислення піровиноградної кислоти до коензиму А. Звільнена дегідроліпоєва кислота відновлює НАД. Збільшення фонду НАДН (нікотинамідаденіндинуклеотид) сприяє відновленню глутатіону і стимуляції антирадикального ланцюга антиоксидантної системи. Попередниками глутатіону є метіонін, глутамінова кислота і ксантинолу нікотинат. Останнім часом замість метіоніну використовують його активнішу форму метилметіонінсульфоній. Ці препарати виявляють антиоксидантну дію і нормалізують ліпідний обмін. їх застосовують у комплексній терапії пародонтиту і патології слизової оболонки.

Широкий спектр дії антиоксидантів, відсутність фармакологічного ефекту у фізіологічних умовах, замісний характер їх введення та гетеропротекторні властивості – все це визначає важливість застосування антиоксидантів при екстремальних впливах, у стані передхвороби, в комплексній фармакопрофілактиці старіння та при патології, що супроводжує його.

Препарати