Гормональні препарати кори надниркових залоз (кортикостероїди) та їх інгібітори
Кора надниркових залоз продукує близько 40 стероїдних гормонів – глюкокорти-костероїдів (глюкокортикоїдів), мінералокортикостероїдів (мінералокортикоїдів) і сполук з естрогенними й андрогенними властивостями. Більшість з них має важливе біологічне значення, а гідрокортизон (кортизол), кортикостерон, альдостерон є життєво необхідними.
Основними природними глюкокортико'їдами є гідрокортизон (кортизол) і кортизон, а основними представниками мінералокортикоїдів є альдостерон і дезокси- кортикостерон.
Біосинтез і виділення глюкокортикоїдів контролюється головним чином кортикотропіном. Продукція мінералокортикоїдів залежить від загального об'єму позаклітинної рідини, вмісту в крові К+, Na+, а також від системи ренін-ангіотензин. Кортикотропін при цьому має менше значення.
Історична довідка. У 1885 р. Аддісон довів, що недостатність гормонів кори над- нирників може призводити до хвороби, та описав її симптоми у своїй монографії
“Загальні й місцеві прояви при хворобі надниркових капсул”. У 1886 році фізіолог Броун-Секар зробив двосторонню адреналектомію у тварин і експериментально довів життєву необхідність наднирників. Однак лише в 1929 році Хартманом і співробітниками були проведені перші клінічні випробування екстракту з кори наднирників, що довели його дуже високу терапевтичну ефективність при хворобі Аддісона. В 1934 році професор Едуард Кендалл повідомив, що він зміг виділити в кристалічному вигляді речовину, яку вважав одним із кортикостероїдів, і назвав її кортином. У 1936 році Кендалл і його співробітники виділили з екстракту кори наднирників кортизон. У 1937 році Райхштейн виділив з наднирників гідрокортизон і в тому ж році синтезували перший стеро'ід – дезоксикортон. В 1945 році у лабораторії Кендалла був синтезований кортизон у невеликих кількостях, а через два роки, після розробки простішого методу синтезу, стало можливим серійне виробництво кортизону. У 1950 році Кендаллом і співробітниками був синтезований кортизол (гідрокортизон). Хенч, Кендалл і Райхштейн проводили докладне дослідження та клінічні випробування гідрокортизону, за що були удостоєні Нобелівської премії.
Глюкокортикоїди
Як лікарські засоби використовують глюкокортикоїди, отримані синтетичним шляхом (гідрокортизону ацетат і гемісукцинат), та їх аналоги (преднізолон, дек- саметазон, триамцинолон, сииафлан, флуметазону півалат, бетаметазон та ін).
Фармакокінетика. Глюкокортикоїди зазнають хімічних перетворень у печінці, де створюють кон'югати із залишками глюкуронової та сірчаної кислот. Виділяються з організму з сечею. Період напіврозпаду – від 30 хв до 1,5-2 год.
Фармакодинаміка. Глюкокортикоїди виявляють значний вплив на обмін речовин. При всій багатогранності метаболічних ефектів молекулярний механізм дії кортикостероїдів є специфічним. їх рецепторні білки містяться в цитоплазмі клітини. Завдяки добрій розчинності в жирах, гормони проникають через плазматичну мембрану клітин-мішеней, в цитоплазмі яких вони утворюють комплекс із специфічними білками-рецепторами. Білково-стероїдні комплекси мають високу спорідненість до ядерного хроматину. Це зумовлює зміну активності хроматину, що спричиняє активацію біосинтезу специфічних мРНК, які впливають на синтез білків і ферментів, відповідні фізіологічні ефекти.
Вплив на вуглеводний обмін – це збільшення вмісту глюкози в крові, затримка утилізації глюкози в тканинах, може виникати глюкозурія. У печінці зростає вміст глікогену. Гіперглікемічна дія пов'язана з підвищенням активності глюконеогенезу в печінці за рахунок вільних амінокислот, що утворюються внаслідок катаболічної дії надмірної кількості глюкокортикоїдів. Катаболічна дія добре виражена у м'язовій, жировій, лімфоїдній, сполучній тканинах, що проявляється негативним азотистим балансом, підвищеним виведенням із сечею амінокислот, аміаку, сечовини. Це є однією з причин затримки регенеративних процесів, пригнічення клітинної проліферації й фібробластичної функції. У зв'язку з цим сповільнюється загоєння ран, виразок, гальмується вироблення антитіл. У дітей порушується формування тканин, затримуеться ріст. Глюкокортикоїди специфічно впливають на обмін нуклеїнових кислот. У більшості периферичних тканин, за винятком селезінки, пригнічується утворення РНК. У печінці вони стимулюють цей процес, викликаючи анаболічну дію.
Вплив на жировий обмін виявляється збільшенням продукції гліцерину й вільних жирних кислот у жировій тканині. Гліцерин також є субстратом глюконеогенезу. Вільні жирні кислоти використовуються як джерело енергії, що забезпечує збереження запасів глюкози у тканинах. Так, у ділянці кінцівок відбувається місцева лі- політична дія, а в ділянці тулуба індукується ліпогенез. Цим пояснюється ожиріння тулуба при надлишку глюкокортикоїдів без значного збільшення маси тіла, що особливо помітно на фоні атрофії м'язів кінцівок. Виникають такі ознаки, як “горб буйвола” та “місяцеподібне обличчя”. Ліполітична дія глюкокортикоїдів може бути опосередкована через посилене виділення з мозкового шару надниркових залоз адреналіну й норадреналіну.
Глюкокортикоїди мають деяку мінералокортикоідну активність: збільшують реабсорбцію у ниркових канальцях Na+ і води, затримують їх в організмі і підвищують виведення К+, Са2+ (особливо при підвищенні його вмісту в організмі).
Глюкокортикоїди стимулюють функцію серцево-судинної системи. Під впливом великих доз збільшується скоротлива функція міокарда, зростають систолічний і хвилинний об'єм крові, підвищується тонус артеріол, зростає чутливість судинної стінки до пресорних амінів – адреналіну, норадреналіну, ренін-ангіотензину.
Крім того, глюкокортикоїди збуджують (або пригнічують) у здорових людей ЦНС (занепокоєння, дратівливість, ейфорія або депресія).
Діючи на травний канал, глюкокортикоїди посилюють виділення пепсину, хлороводневої кислоти. У легенях стимулюють синтез сурфактанту, який забезпечує розправлення альвеол. Під впливом глюкокортикоїдів змінюються процеси кровотворення. Пригнічуючи проліферацію лімфоцитів, викликають лімфолекію, зниження вмісту в периферичній крові еозинофільних гранулоцитів, але підвищують продукцію еритроцитів, ретикулоцитів і нейтрофільних гранулоцитів, пригнічують імунні реакції.
Глюкокортикоїди мають значну протизапальну дію, гальмуючи усі фази запалення. Це пов'язано з їх здатністю впливати на утворення медіаторів запалення, на судинний компонент, а також на клітини, що приймають участь у запаленні. Під впливом дії глюкокортикоїдів звужуються дрібні судини, знижується проникність стінки капілярів і зменшується ексудація. У зоні запалення зменшується накопичення лейкоцитів і знижується активність макрофагів і фібробластів. Гормони індукують синтез в лейкоцитах спеціальних білків ліпокортинів, які пригнічують активність фосфоліпази А2. Пригнічується синтез арахідонової кислоти і відповідно зменшується продукція простаноїдів (простагландинів, тромбоксану), лейкотрієнів і фактора, що активує тромбоцити (ФАТ). Глюкокортикоїди стабілізують клітинні та лізосомальні мембрани, запобігають звільненню лізосомальних ферментів з протеолітичною активністю, внаслідок чого пригнічується альтеративна фаза запалення. У вогнищі запалення погіршуються репаративні процеси, зменшується вростання капілярів у зону ушкодження (в офтальмології використовують для запобігання реваскуляризації рогівки й помутніння кришталика).
Імунодепресивна дія глюкокортикоїдів пов'язана з пригніченням активності Τ- і В-лімфоцитів, зменшенням продукції інтерлейкінів та інших цитокінів, зниженням вмісту комплементу в крові, циркулюючих лімфоцитів та макрофагів, а також пригніченням фактора-інгібітора міграції (МІФ). Протиалергічна дія глюкокортикоїдів зумовлена стабілізацією клітинних мембран базофільних гранулоцитів, які містять медіатори алергії.
Механізм протишокової дії глюкокортикоїдів полягає у збільшенні реакції судин на ендо- та екзогенні судинозвужувальні речовини, зростанні концентрації катехо- ламінів у тканинах, зменшенні вивільнення біогенних амінів, що перешкоджає подальшому розширенню судин, зниженню артеріального і венозного тиску, посиленню скорочень серця. Різновидом протишокової дії можна вважати антитоксичний ефект глюкокортикоїдів. Крім того, це важливий компонент антистресової дії препаратів.
Усі основні фармакологічні властивості гідрокортизону та кортизону однакові. Відрізняються вони між собою за активністю – гідрокортизон приблизно наполовину активніший. Інші глюкокортикоїди, що застосовуються для лікування, відрізняються від них співвідношенням протизапальної й мінералокортикоїдної активності.
Преднізолон (дегідрований аналог гідрокортизону) має в 3-4 рази активнішу протизапальну дію, менше затримує в організмі Na+, а отже, зменшує побічні впливи.
Для внутрішньовенного введення використовують водорозчинний препарат преднізолону – преднізолону гемісукцинат, що застосовується при невідкладних станах для негайного підвищення рівня глюкокортикоїдів у крові. Метилпреднізолон є похідним преднізолону з незначною мінералокортикоїдною активністю й тривалішою дією. “Солу-Медрол” і “Депо-медрол” – форми метилпреднізолону подовженої дії.
Ще сприятливіші співвідношення між протизапальною та мінералокортикоїдною активністю мають похідні преднізолону, які містять фтор – дексаметазон і триам- цинолон. Дексаметазон має приблизно в 30 разів активнішу протизапальну дію, ніж гідрокортизон, за мінімального впливу на водно-сольовий обмін. Триамцинолон має майже у 5 разів активніший протизапальний ефект, ніж гідрокортизон, на водно-сольовий обмін практично не впливає. Проте він може викликати інші побічні ефекти: атрофію м'язів, втрату апетиту, депресивні явища.
Важливе практичне значення мають препарати, які погано абсорбуються при нанесенні на шкіру та слизові оболонки, що значно зменшує можливість виникнення побічних ефектів. Це похідні преднізолону, що містять у своїй молекулі два атоми фтору: синафлан (флуоцинолону ацетонід) і флуметазону півалат. Ці препарати мають високу протизапальну, протиалергічну активність, зменшують свербіння, їх використовують у мазях, кремах, суспензіях тільки для місцевого застосування. Однак вони можуть знижувати опірність шкіри та слизових оболонок до інфекції. Тому вважається доцільним поєднувати ці препарати з протимікробними засобами, прикладом чого є готові лікарські форми “Синалар-Н”, “Локакортен-Н" та ін.
До препаратів місцевого призначення належить також бекламетазону дипропіо- нат. Його використовують у вигляді інгаляцій при бронхіальній астмі та вазомоторному риніті.
Глюкокортикоїдні препарати, резорбуючись, пригнічують функцію гіпоталамо- гіпофізарно-наднирникової системи. Внаслідок цього зменшується продукція кортикотропіну, порушується функція кори надниркових залоз. Тому раптове припинення введення глюкокортикоїдів викликає синдром відміни. Припиняти введення кортикоїдів потрібно, поступово зменшуючи дози (на 0,5 таблетки преднізолону кожні 3-7 днів). При деяких захворюваннях термін поступової відміни може тривати декілька місяців. За 3-4 дні до відміни препаратів призначають кортикотропін (по 10-20 ОД). Проте більшість спеціалістів вважають введення кортикотропіну недоцільним, оскільки при цьому може поглиблюватися пригнічення гіпоталамо-гіпо- фізарної системи. Запобігти цьому ускладненню значною мірою можна призначенням препаратів згідно з циркадним добовим ритмом секреції цих гормонів, а саме: призначати їх між 6 і 8 год ранку. Саме в цей час у кров виділяється максимальна кількість глюкокортикоїдів. Показаний також препарат етимізол, який збуджує дихальний центр та системи активації кортикотропної функції гіпофіза з одночасною седативною дією на кору великого мозку.
Показання. Глюкокортикоїди мають велике лікувальне значення в усіх галузях клінічної медицини. Прямим показанням до їх застосування є гостра та хронічна недостатність надниркових залоз. При цьому лікування доцільно поєднувати з введенням натрію хлориду, натрію гідрокарбонату, призначенням дієти, багатої на вуглеводи, зі зменшеною кількістю калію. У випадках надниркової недостатності слід поповнювати дефіцит мінералокортикоїдів. Введення глюкокортикоїдів повинно задовольняти фізіологічні потреби, а також імітувати добовий ритм. Тому приймають вранці 2/3 загальної дози, а решту – протягом дня.
Глюкокортикоїди широко використовуються для неспецифічної терапії, при цьому вводять дози препаратів, які набагато перевищують фізіологічну потребу в гормонах. Найширше їх використовують як протизапальні, протиалергічні, десенсибілізуючі засоби при таких захворюваннях, як бронхіальна астма, поліноз, вазомоторний риніт, аутоімунні захворювання, системні захворювання сполучної тканини (системний червоний вовчак, склеродермія, вузликовий периартеріїт, дерматоміозит, ревматоїдний артрит), ревматизм, захворювання печінки, нирок, крові (гіпо- хромна анемія, тромбоцитопенія, гострий лейкоз), деякі захворювання очей (ірит, кератит), запально-алергічні захворювання шкіри (екзема та ін.). Слід пам'ятати, що обов'язковою умовою застосування глюкокортикоїдів як протизапальних засобів є така ситуація, коли всі інші можливості терапії використані.
Глюкокортикоїди мають високу ефективність і широко використовуються в інтенсивній терапії (зменшують ексудацію в альвеолах, запобігають розширенню судин, зниженню артеріального та венозного тиску, розвитку набряку легень, мозку). Оскільки глюкокортикоїди прискорюють інактивацію отрут у печінці, їх застосовують при отруєннях і токсикозах. Імунодепресивний ефект дає змогу застосовувати їх у трансплантології. Глюкокортикоїди застосовують також для симптоматичної, паліативної терапії в онкології, неврології (розсіяний склероз, поліневрит, енцефаліт, менінгіт, мала хорея, набряк мозку), нефрології (гломерулонефрит і нефротичний синдром).
Протипоказання головним чином такі самі, як для кортикотропіну. Абсолютних протипоказазнь немає, якщо користь від лікування перевищує ризик ускладнень. Відносними протипоказаннями є стани, які входять до спектра побічних ефектів глюкокортикоїдів. До них відносять: вірусний кератит, виразкову хворобу, інфекційні захворювання, артеріальну гіпертензію, епілепсію, цукровий діабет, вагітність.
Побічна дія: набряки (збільшення реабсорбції Na+ і зменшення К+); зміни з боку травного каналу – пригнічення проліферації (регенерації) слизової оболонки шлунка, утворення виразок (ульцерогенна дія), кровотечі; остеопороз, затримка росту кісток, погіршення зростання кісток після переломів; зниження опірності організму до інфекції, пригнічення утворення антитіл і активізація інфекції (туберкульоз, вірусні захворювання, пневмонія, вітряна віспа), уповільнене загоєння ран; артеріальна гіпертензія; “стеро'ідний діабет” внаслідок впливу на процеси обміну та пригнічення активності β-клітин острівців підшлункової залози; адинамія – різка слабкість м'язів, швидка втомлюваність – результат порушення структури та функції нервово- м'язових синапсів; збудження ЦНС, судоми, ожиріння, вірилізм, гірсутизм, порушення менструального циклу у жінок. Описані побічні ефекти розвиваються при тривалому використанні препаратів. Одноразове їх застосування або протягом 1-2 днів навіть у дуже великих дозах, є нешкідливим. Зазначені ускладнення можуть спостерігатися не лише при системному застосуванні глюкокортикоїдів, але й при місцевому, зокрема у вигляді мазей, особливо при їх безконтрольному застосуванні.
