Лікарські засоби, що знижують згортання крові (антикоагулянти)
Антикоагулянти використовують для профілактики і припинення тромбоутворення, що вже розпочалось. Широко застосовують у кардіології та неврології, оскільки підвищене згортання крові спостерігається у хворих на гіпертонічну хворобу, атеросклероз та інші захворювання.
Залежно від механізму дії, швидкості й тривалості ефекту, ці засоби поділяють на антикоагулянти прямої дії (гепарин, фраксипарин та ін.) і непрямої (синкумар, фенілін, варфарин). До них можна зарахувати фібринолітичні засоби, які сприяють лізису тромбів, і ті, що перешкоджають їх утворенню.
Антикоагулянти прямої дії
Цій групі антикоагулянтів властива швидка дія. Вони інактивують фактори згортання крові.
Гепарин – це глікозаміноглікан (мукополісахарид), який виробляють базофільні гранулоцити сполучної тканини (тучні клітини). Складається з решток D-глюкуронової кислоти і глікозаміну, які етерифіковані сірчаною кислотою. Остання надає йому негативного заряду, що сприяє взаємодії препарату з білками, які приймають участь у згортанні крові. Молекулярна маса гепарину майже 16 000 D.
Гепарин міститься в печінці, легенях, селезінці, м'язах та ін. Його отримують з легень великої рогатої худоби і слизової оболонки кишок свиней. Вперше у чистому вигляді гепарин було вилучено в 1922 р. з печінки (hepar – звідси й отримав свою назву).
Фармакокінетика. Після введення під шкіру максимальний рівень у плазмі крові настає через 40-60 хв, внутрішньом'язово – через 15-30 хв, внутрішньовенно – через 2-3 хв. Сполучається з білками плазми крові на 95 %, оборотно сполучається також із різноманітними протеазами, які беруть участь у процесі коагуляції крові. Його захоплюють клітини системи мононуклеарних фагоцитів, в яких він може частково розпадатися. Частково метаболізується в печінці. Період напіввиведення із крові після введення у вену залежить від дози і становить 60-150 хв. Майже 20 % введеної дози виводиться нирками у незміненому вигляді, а також у вигляді урогепарину. В разі недостатності печінки гепарин кумулює.
Фармакодинаміка. Являючись кофактором антитромбіну III, гепарин активує його (і, ймовірно, антитромбін II) і тим самим прискорює їх антикоагулянту дію. Гепарин пригнічує також агрегацію і аглютинацію тромбоцитів, фазу утворення тром- бопластину, тромбіну і фібрину. Діє також фібринолітично шляхом активації факторів, які здійснюють фібриноліз. Завдяки тому, що гепарин впливає на головні ланки системи згортання крові, його можна вважати універсальним антикоагулянтом.
Гепарину притаманні й інші важливі біологічні властивості. Активуючи ліпо- протеїнліпазу, він знижує в крові концентрацію холестерину й ліпопротеїнів, а за рахунок пригнічення гіалуронідази – знижує проникність стінки судин, реакцію ”антиген – антитіло”. Поліпшує мікроциркуляцію, підвищує діурез (антагонізм з альдостероном).
Бере участь у тканинному обміні речовин – знижує рівень глюкози, підвищує вміст β-глобуліну в крові, підвищує стійкість до гіпоксії та деяких екзотоксинів (наприклад, отрути змій).
Показання: тромбоз і емболія різної локалізації, профілактика і обмеження тромбоутворення у разі підвищеного згортання крові, запобігання коагуляції крові у випадках кровообігу під час операцій на серці, великих судинах, штучної нирки, переливання крові.
Гепарин також застосовують як засіб, який сприяє зменшенню в крові холестерину і β-ліпопротеїнів, поліпшенню мікроциркуляцн та вінцевого кровообігу, як імуносупресивний і протизапальний засіб при аутоімунних захворюваннях (ревматоїдний артрит тощо).
Гепарин вводять за показаннями внутрішньовенно, внутрішньом'язово, під шкіру від 5000 до 20 000 ОД на добу, на курс – до 40 000-80 000 ОД. Одна одиниця дії (ОД) – це найменша кількість гепарину, яка запобігає згортанню 1 мл крові протягом доби. Після введення у вену ефект продовжується 4-5 год, внутрішньом'язово – близько 6, підшкірно – 8-12 год. Місцево у випадках тромбофлебіту, трофічних виразок кінцівок призначають у вигляді мазей.
Дози гепарину визначають індивідуально, залежно від чутливості до нього хворих. Люди повні, хворі на гіпертонічну хворобу, атеросклероз менш чутливі до гепарину, ніж худорляві, з порушенням функції печінки, нирок. Дозу гепарину контролюють за АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час), а також за часом згортання крові.
Для визначення переносимості гепарину слід проводити пробу на чутливість. Під шкіру вводять 0,1 мл розчину гепарину і через кожних півгодини у крові підраховують кількість тромбоцитів. Зменшення їх кількості нижче 50 000 свідчить про анафілактичний стан. Гепарин при цьому вводити не варто.
Побічна дія: кровотеча ниркова, носова, гематоми при внутрішньом'язових ін'єкціях і введенні під шкіру, алергічні реакції.
Протипоказання: зниження ШОЕ, виразкові і пухлинні ураження травного каналу, лейкоз, гіпопластична анемія, тяжкі захворювання печінки, нирок, ендокардит, активний туберкульоз, вагітність, лактація.
При кровотечі, що виникає при передозуванні гепарину, необхідно у вену ввести 3-5 мл 1 % розчину протаміну сульфату. Цей білковий препарат, отриманий із сперми лосося, має властивість сполучатися з гепарином, інактивуючи його. Протипоказаннями до застосування протаміну сульфату є тромбоцитопенія, артеріальна гіпотензія, недостатність кори наднирників.
Останнім часом частіше застосовують препарати низькомолекулярного гепарину – надропарин кальцій (фраксипарин), дальтепарин кальцій (фрагміи), еноксапарин кальцій (клексан) та ін., які отримують зі стандартного гепарину шляхом деполімеризації у спеціальних умовах. Ці препарати мають більшу антитромботичну активність, їх дія за тривалістю перевищує дію гепарину.
Гірудин – поліпептид, який виробляється слинними залозами п'явок. Присмоктавшись до шкіри, вони вводять у кров гірудин, що чинить антикоагулянтну дію. Ефект триває майже 2 год. При з'єднанні з тромбіном гірудин утворює неактивні сполуки. Застосовують у випадках поверхневого тромбофлебіту, іноді під час гіпертензивного кризу, що супроводжується головним болем. У таких випадках п'явки прикладають до шкіри потилиці.
Натрію цитрат – зв'язує вільні йони кальцію, витісняючи його з реакцій коагуляції, пригнічує адгезію тромбоцитів. Як антикоагулянт застосовують під час переливання і для консервування крові, приготування препаратів із крові, для різноманітних гематологічних досліджень.
Антикоагулянти непрямої дії
Антикоагулянти непрямої дії є антагоністами віт. К, які, можливо, витісняють його з ферментних систем, що беруть участь в утворенні протромбіну та інших факторів коагуляції. їхня дія розвивається повільно і тільки в організмі. Це похідні кумарину (синкумар, варфарин) та індандіону (фенілін), які за структурою подібні до активної частини віт. К – 2-метил-1,4-нафтохінону:
Кумарин було відкрито в 1922-1924 рр. при з'ясуванні причин зниження згортання крові й кровотеч у великої рогатої худоби в Канаді та США під час годування конюшиною, що починала загнивати. Згодом із зіпсованої конюшини вилучили дикумарин, який утворюється із кумарину під впливом грибів. Після визначення хімічної структури дикумарину його було отримано синтетично.
Фармакокінетика похідних кумарину та індандіону мало чим відрізняється. Вони абсорбуються у травному каналі, із крові надходять до різних органів, переважно в печінку, виводяться нирками. Похідні індандіону можуть забарвлювати сечу в рожевий колір.
Максимальна дія непрямих антикоагулянтів настає через 1-2 дні після введення, загальна тривалість дії – 2-4 дні. У варфарину, який сьогодні найчастіше використовується, максимальний ефект розвивається на 4 добу після введення і триває після відміни препарату понад 3 дні. Всі препарати кумулюють.
Фармакодинаміка. Будучи конкурентними антагоністами віт. К, непрямі антикоагулянти порушують синтез факторів коагуляції крові, поступово знижуючи її згортання. Непрямі антикоагулянти підвищують проникність стінки кровоносних судин, знижують тонус бронхів, кишок. Гальмують реакцію взаємодії антигену з антитілом, оборотно пригнічують активність деяких ферментів (трипсин, рибонуклеаза, фумараза), стимулюють виведення сечової кислоти.
Показання: тромбофлебіт, тромбоз, тромбоемболія, облітеруючий ендартеріїт, ішемічна хвороба серця, у хірургії – в післяопераційний період для запобігання тромбоутворення.
Призначаючи непрямі антикоагулянти, слід враховувати індивідуальну чутливість хворих.
Ефективність непрямих антикоагулянтів контролюється за показником протромбінового індексу, який повинен бути на рівні 40-60 %.
Побічна дія: кровотечі шлункові, кишкові, носові та інші крововиливи у випадках передозування. Рідко – алергічні реакції, головний біль, диспепсичні явища, порушення функції печінки.
При геморагії препарат відміняють, дають вікасол, кислоту аскорбінову, рутин, препарати кальцію.
Протипоказання: знижене згортання крові, підвищена проникність стінки судин, ендокардит, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, злоякісні пухлини, порушення функцій печінки, нирок, вагітність.
